Фокально-сегментарный гломерулосклероз: фокус на циклоспорин

Представлены подходы к лечению фокально-сегментарного гломерулосклероза и их патогенетическое обоснование; специально обсуждаются показания к назначению циклоспорина.

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз – вариант почечного поражения, лежащий в основе почти 20 % всех случаев нефротического синдрома у детей и до 35 % – у взрослых [1]. Частота его неуклонно возрастает – за последние 20 лет он увеличился почти в 3 раза [2], особенно у афроамериканцев: у них фокально-сегментарный гломерулосклероз выявляется почти у 60 % пациентов с нефротическим синдромом [3].

В определенной степени приблизиться к пониманию этиологии, а также механизмов развития первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза позволяют клинико-генетические сопоставления, направленные на идентификацию генов, предрасполагающих к развитию данного заболевания почек. Так, сопоставление частоты носительства I- и D-аллелей гена ангиотензин-превращающего фермента у больных первичными мембранозной нефропатией и фокально-сегментарным гломерулосклерозом выявило, что у последних чаще выявляется DD-вариант этого гена, именно у них раньше дебютируют симптомы заболевания, ответ на терапию глюкокортикостероидами оказывается хуже и у большего числа пациентов формируется хроническая почечная недостаточность [4]. A. Gheissari et al. (2008) [5], напротив, не выявили различий в частоте обнаружения генотипов ID-, II- и DD-гена ангиотензин-превращающего фермента у иранских детей, страдающих фокально-сегментарным гломерулосклерозом, в зависимости от скорости развития у них необратимого ухудшения почечной функции. В другом исследовании [6], включившем 47 больных первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, также не удалось продемонстрировать вклад I/D-полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в прогрессирование у них почечной недостаточности. Таким образом, ассоциация I/D-полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом может быть убедительной далеко не во всех популяциях, кроме того, значение носительства DD-варианта данного гена как фактора, предрасполагающего к развитию этой почечной болезни, не означает, что оно также способствует ее прогрессированию и сопряжено с ухудшением долгосрочного прогноза.

C. Bantis et al. (2004) [7], обследовав 71 больного с доказанным с помощью биопсии почки фокально-сегментарным гломерулосклерозом, не выявили связи между его развитием, прогрессированием и носительством замены аргинина на пролин гена трансформирующего фактора роста бета-1, G308A полиморфизмом гена альфа-фактора некроза опухолей и С174С гена интерлейкина-6. У коренных жителей Китая, страдающих первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, выявили, что это заболевание может быть ассоциировано с носительством тех аллелей гена ACTN, кодирующего альфа-актин-4, которые сопряжены с его сниженной экспрессией почечной тканью [8]. Полиморфизм отдельных нуклеотидов гена матриксной металлопротеиназы-14 также можно рассматривать как одну из вероятных детерминант первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза. A. Munkert et al. (2009) [9] продемонстрировали, что наличие -378 С- и -364 Т-нуклеотидов гена матриксной металлопротеиназы-14 сопряжено со снижением риска развития первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза.

Развитие фокально-сегментарного гломерулосклероза наблюдают при некоторых “больших” наследственных заболеваниях, что заставляет предполагать связь его с мутациями соответствующих генов. Так, первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз наблюдали при синдроме Лоуренса–Мун–Бидля (морбидное ожирение, полидактилия, пигментный ретинит, задержка полового созревания, умственная отсталость) [10] и наследственной амиотрофией Шарко–Мари–Тута [11]. F. Scaglia et al. (2003) [12] описали развитие резистентного к глюкокортикостероидам фокально-сегментарного гломерулосклероза у 9-летнего ребенка, страдавшего митохондриальной миопатией, обусловленной мутацией матричной РНК митохондрий скелетных мышц, приводящей к расстройству функции ферментов дыхательной цепи и недостаточности коэнзима Q10. Мутация A3243G митохондриальной ДНК сопряжена с семейным вариантом первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, передающимся преимущественно по женской линии, отличающимся резистентностью к глюкокорстикостероидам и при этом характеризующимся относительно медленным темпом развития терминальной почечной недостаточности [13]. Механизмы, объясняющие взаимосвязь первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза с “большими” наследственными болезнями, в т. ч. митохондриальными, требуют уточнения.

Описаны ассоциации первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, включая семейный [14], c отдельными вариантами гена опухоли Вильмса (WT-1 ген) [15], с которым также связывают формирование ВИЧ-ассоциированной нефропатии. Известен наследующийся по аутосомно-доминантному типу вариант первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, развитие которого связано с мутациями гена потенциал-зависимых ионных каналов TRPC6, приводящими к увеличению амплитуды и продолжительности ионного тока. Показано [16], что мутации данного гена также опреде...

Л.В. Козловская