Фотодинамическая терапия: новый подход в лечении вирус папилломы человека ассоциированной патологии шейки матки

31.01.2015
2009

ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России, 125284 Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

Цель исследования. Разработать методологические подходы к профилактике ВПЧ-ассоциированной предопухолевой и опухолевой патологии шейки матки.
Материал и методы. В основу работы положены результаты лечения 195 женщин, инфицированных высокоонкогенными генотипами ВПЧ, у 25 из которых диагностирована дисплазия II степени, у 120 – дисплазия III степени и у 50 – рак in situ. При характеристике атипических изменений в цервикальном эпителии использованы принятые в отечественной литературе термины дисплазия II и III степени, рак in situ, которые в зарубежной литературе обозначены как CIN II–III, где в CIN III объединены дисплазия III степени и рак in situ. Сеанс лазерного облучения цервикального канала по всей его длине проводили с использованием гибкого кварцевого моноволоконного световода с цилиндрическим диффузором длиной 3 см, дающим матрицу света на 360%. Облучение влагалищной порции шейки матки осуществляли дистанционно с использованием световода с линзой диаметром 1–1,5 см, перпендикулярно подведенного к органу. Применена полипозиционная методика фотодинамического воздействия с диаметром светового пятна от 1 до 1,5 см, когда облучение начинается с области маточного зева одним полем с последовательным перемещением светового пятна вдоль всей поверхности шейки с перекрытием соседних полей на 0,3–0,4 см и захватом здоровых тканей на 0,3–0,5 см. Анализ непосредственных результатов фотодинамической терапии (ФДТ) в лечении ВПЧ-ассоциированной дисплазии II степени с препаратом фотосенс (0,3 мг/кг, время экспозиции 24 ч, доза световой энергии 100 Дж/см2) показал излечение во всех клинических наблюдениях независимо от локализации патологических изменений в цервикальном эпителии. В группе женщин с ВПЧ-ассоциированной дисплазией III степени, где ФДТ выполнена с препаратами фотогем (3,0 мг/кг, время экспозиции 72 ч, доза световой энергии 150 Дж/см2) и фотосенс (0,3 мг/кг, время экспозиции 24 ч, дозы световой энергии 150 Дж/см2), полная регрессия предрака достигнута в 92,5%. Отмечена высокая эффективность лечения при поражении экзоцервикса (96,8%) и несколько ниже – экзо-эндоцервикса (90%). В наблюдениях с раком in situ при проведении ФДТ с фотогемом (3,0 мг/кг) и фотосенсом (0,3 мг/кг) применены световые дозы 200 Дж/см2 и 150 Дж/см2. Полная регрессия достигнута у 80,7% женщин, при этом наиболее часто начальные опухолевые изменения были локализованы в экзоцервиксе (93,9%). Единичные случаи неэффективности лечения диагностированы преимущественно при локализации преинвазивного рака в эндоцервиксе.
Заключение. ФДТ с отечественными препаратами фотосенс и фотогем является «минимальным вариантом» органосохраняющего лечения ВПЧ-ассоциированной дисплазии II–III степени и начальной опухолевой патологии шейки матки, сопоставимым с традиционными лечебными воздействиями.

В России последние годы характеризуются ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки, частота которых за последнее десятилетие составила 3,1% [1]. При этом в старших возрастных группах наблюдается некоторая стабилизация уровня заболеваемости рака шейки матки (РШМ), тогда как число женщин c цервикальными неоплазиями в возрасте от 20 до 40 лет растет [2]. Неуклонный рост числа женщин со злокачественными новообразованиями шейки матки и тенденция к омоложению болезни, несомненно, свидетельствуют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых подходов к профилактике и лечению РШМ. В успешной реализации этих задач важная роль отводится этиологическому фактору цервикального канцерогенеза – вирусу папилломы человека (ВПЧ), ДНК которого обнаруживается в 99,7% случаев РШМ [3].

Динамика вирусной инфекции может заключаться либо в ее регрессии, то есть элиминации вирусного пула, либо, наоборот, при длительной персистенции ВПЧ – прогрессии клеточных изменений в цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) I–II–III и микроинвазивный рак. Длительность этих процессов составляет от 2 до 10 лет [4], при этом вероятность их развития у женщин с персистирующей формой ВПЧ высокого онкологического риска по сравнению с не зараженной ВПЧ популяцией в среднем возрастает более чем в 300 раз [5]. Если сегодня не предпринимать профилактических и лечебных мер, то каждый случай плоскоклеточного рака через несколько лет будет ассоциирован с ВПЧ [6], а после 2050 г. ежегодно в мире РШМ будет заболевать 1 млн женщин [7].

В последние годы отмечается увеличение случаев стремительного развития РШМ в течение двух-трех лет после инфицирования ВПЧ у 15–28% женщин. При отсутствии же ВПЧ прогрессирование заболевания в короткие сроки развивается лишь у 1–3% женщин [8]. Неутешительный прогноз увеличения числа женщин с онкопатологией шейки матки в ближайшем будущем с большей убедительностью показывают первостепенное значение своевременного и эффективного лечения предопухолевых и начальных опухолевых поражений цервикального эпителия, что предотвратит развитие злокачественного процесса и прогрессирование заболевания до инвазивных форм.

Эти методы лечения согласно Я.В. Бохману (1989) можно условно разделить на два вида: деструктивные, то есть разрушающие патологическую ткань шейки матки (диатермокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация), и хирургические, удаляющие шейку матки в форме конуса (ножевая, лазерная, электро- и радиоволновая эксцизия). С появлением вирусной концепции цервикального канцерогенеза лечебные воздействия должны быть направлены и на геном ВПЧ. Такой подход к лечению ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии обусловлен недостаточной эффективностью монотерапии для элиминации ВПЧ, отсутствием «точечных» воздействий на геном вируса и неглубокой деструкцией [9].

Все эти причины ведут к сохранению ВПЧ в местах первичных поражений, зоне некроза, во внешне неизмененных тканях, прилежащих к краю резекции или деструкции [10]. Экспрессия персистирующей ДНК ВПЧ и реактивация вирусного генома обуславливают достаточно высокий риск развития в короткий срок после первичного лечения CIN I–II–III, прогрессирования процесса в преинвазивный или со временем – микроинвазивный рак (от 15 до 70%) [11].

Таким образом, с учетом доказанной этиологической роли онкотропных типов ВПЧ в цервикальном канцерогенезе, увеличения числа заболевших женщин РШМ и омоложения болезни, участившихся случаев стремительного развития РШМ и рецидивов заболевания, назрела необходимость активного поиска ...

Список литературы

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М.; 2014.
2. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., Видяева И.Г., Уразова Л.Н., Никитина Е.Г. Вирус-ассоциированный и вирус-негативный рак шейки матки: клинические особенности. Проблемы здоровья и экологии. 2010; 1: 62-4.
3. Ljubojevic S., Skerlev M. HPV-associated diseases. Clin. Dermatol. 2014; 32(2): 227-34.
4. Sach K.V., Kessis T.D., Sach F.P. Human papillomavirus investigation of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3, some of whom progressed to invasive canser. Int. J. Gynecol. Pathol. 2010; 15: 127-30.
5. Bory J.P., Cucherousset J., Lorenzato M., Gabriel R., Quereux C., Birembaut P., Clavel C. Reccurrent human papillomavirus infection detected with the hybrid capture II assay selects women with normal cervical smears at risk for developing high grade cervical lesions: a longitudinal study of 3,091 women. Int. J. Cancer. 2002; 102(5): 519-25.
6. Козаченко В.П. Рак шейки матки. Современная онкология. 2000; 2(2): 40-4.
7. Saslov D., Rinowicz C., Solomon D. American Сancer Soсiety guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J. Clin. 2010; 52: 342-62.
8. Panjkovic M., Ivkovic-Kapicl T. Etiology and pathogenesis of precancerous lesions and invasive cervical carcinoma. Med. Pregl. 2008; 61(7-8): 364-8.
9. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н. Эпителиальные дисплазии шейки матки. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008: 457-509.
10. Лапцевич Т.П., Истомин Ю.П., Чалов В.Н. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей: основы, история развития, перспективы. Обзор литературы. Минск; 2010. 12 с.
11. Bedford S. Cervical cancer: physiology, risk factors vaccination and treatment. Br. J. Nurs. 2009; 18(2): 80-4.
12. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A., Weishaupt K.R., Boyle D., Mittleman A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours. Cancer Res. 1978; 38(8): 2628-35.
13. Huang Z. A review of progress in clinical photodynamic therapy. Technol. Cancer Res. Treat. 2005; 4(3): 283-93.
14. Чиссов В.И., Филоненко Е.В. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии. М.; 2012. 272 с
15. Денисова Е.Д., Аполихина И.А., Булгакова Н.Н. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия: возможности применения при заболеваниях нижних отделов половых путей. Акушерство и гинекология. 2010; 3: 17-20
16. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Рехвиашвили С.А. Возможности фотодинамической терапии в лечении гинекологических заболеваний. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2004; 4: 107-11.
17. Muroya T., Suehiro Y., Umayahara K. Photodynamic therapy (PDT) for early cervical caner. Gan To Kagaku Ryoho. 1996; 23(1): 70-5.
18. Hillemanns P., Wang X., Hertel H., Andikyan V., Hillemanns M., Stepp H., Soergel P. Pharmacokinetics and selectivity of porphyrin synthesis after topical application of hexaminolevulinate in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(3): 300. e1-7.
19. Andikyan V., Hillemanns M., Stepp H., Soergel P. Pharmacokinetics and selectivity of porphyrin synthesis after topical application of hexaminolevulinate in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(3): 300. e1-7.
20. Keefe K.A., Tadir Y., Tromberg B., Berns M., Osann K., Hashad R., Monk B.J. Photodynamic therapy of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid. Lasers Surg. Med. 2002; 31(4): 289-93.
21. Jeong C.H. et al. In: 10th World Congress of the International Photodynamic Association: Book of Abstracts. Munich, Germany, June 22–25, 2005: P14.05.
22. Сырчикова Е.А., Шумилина К.С., Павлова Н.А. Первый опыт применения сочетанного воздействия фотодинамической терапии и ультразвуковой кавитации при лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. Сибирский онкологический журнал. 2008; Приложение 1: 126-7.
23. Schmidt S., Spaniol S . Photodynamic therapy for cervical dysplasia. In: Wyss P., Tadir Y., Tromberg B.J., Haller U., eds. Photomedicine in gynecology and reproduction, Basel: Karger; 2000: 265-9.
24. Ostojic D., Vrdoljak-Mozetic D., Stemberger-Papic S., Finderle A., Eminovic S. Cervical cytology and HPV test in follow-up after conisation or LLETZ. Coll. Antropol. 2010; 34 (1): 219-24.
25. Короленкова Л.И., Брюзгин В.В. Тяжелые цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN II-III /преинвазивный рак) и микрокарцинома шейки матки у беременных. Акушерство и гинекология. 2011; 5: 68-74.

Об авторах / Для корреспонденции

Трушина Ольга Ивановна, д.м.н., с.н.с. гинекологического отделения отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов Московского НИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России. Адрес: 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3. Телефон: 8 (495) 945-88-19. E-mail: o.trushina@list.ru
Новикова Елена Григорьевна, д.м.н., профессор, Московского НИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России. Адрес: 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3. Телефон: 8 (495) 945-88-20

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь