Фарматека №1 (80) / 2004
Фторхинолоны: 20 лет в клинической практике. Значение в терапии урогенитальных инфекций
В настоящее время фторхинолоны (ФХ) являются одной из наиболее важных групп антибактериальных химиотерапевтических средств широкого спектра действия. Рассматривается история разработки ФХ, обсуждаются общие принципы их клинического применения. Проанализировано значение ФХ в терапии бактериальных урогенитальных инфекций различной этиологии по материалам I Российского конгресса дерматовенерологов, состоявшегося в Санкт-Петербурге в сентябре 2003 г. Подробно обсуждаются результаты применения в урологической и гинекологической практике четырех ФХ – офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина и моксифлоксацина. Отмечается высокая клиническая и бактериологическая эффективность перечисленных препаратов, подчеркивается их хорошая переносимость и совместимость с другими противомикробными препаратами. Рассматриваются различные схемы и режимы применения ФХ.
В 2002 г. исполнилось 40 лет с момента внедрения в клиническую практику первого препарата из группы антимикробных препаратов класса хинолонов – налидиксовой кислоты (не содержавшей атом фтора в молекуле) и 20 лет с начала широкого применения в медицине первого “истинного” фторхинолона (ФХ) – норфлоксацина. Высокая антибактериальная активность последнего положила начало интенсивным поискам новых препаратов в этом ряду химических соединений.
В настоящее время ФХ являются одной из наиболее важных групп антибактериальных химиотерапевтических средств широкого спектра действия [1–6]. В течение 20 лет более 30 препаратов этой группы были предложены для медицинского применения, около 15 из них в настоящее время широко используются врачами в различных странах мира. В их числе ФХ с очень высокой активностью в отношении аэробных грамотрицательных и грамположительных “классических” бактерий, а также возбудителей с внутриклеточной локализацией (бактерий по современной классификации) – хламидий, микоплазм и микобактерий. Синтезированы и ФХ с высокой антианаэробной активностью.
Следует подчеркнуть, что речь идет о хинолонах (или их аналогах в ряду нафтиридонов), замещенных в цикле атомом фтора в положении 6-го фрагмента хинолона, или более точно – 6-ФХ (рис. 1). Именно в этом случае принципиально расширяется спектр антимикробной активности и существенно повышается степень эффекта, включая бактерицидную активность, в сравнении с нефторированными препаратами. Исторически сложилось так, что все химиотерапевтические препараты, синтезированные как в ряду производных хинолона, так и нафтиридона, объединяются под общим термином “хинолоны”. Все они имеют общий механизм антимикробного действия. Введение фтора в положение 6-хинолонового цикла положило начало синтезу десятков тысяч соединений с целью поиска высокоэффективных препаратов широкого спектра действия, включая и представленные на рис. 1 трициклические структуры, также содержащие фтор в положении 6-го фрагмента хинолона. Атом фтора, введенный непосредственно в цикл, не высвобождается в организме в процессе метаболизма препарата и остается в структуре всех метаболитов. Поэтому 6-ФХ нельзя сравнивать с препаратами или субстратами, содержащими свободный фтор, нельзя проводить параллели по токсикологическим параметрам и с фторидами.
На рис. 2 схематично представлена история исследований по разработке препаратов в ряду хинолонов, отражающая интерес к введению в молекулу дополнительных атомов фтора с целью возможного повышения активности. Описаны высокоэффективные соединения с четырьмя атомами фтора в молекуле. К настоящему момент в клиническую практику вошли только два ФХ, содержащих в молекуле второй атом фтора в положении 8. Все остальные клинически значимые препараты, применяющиеся в медицинской практике, – это классические монофторхинолоны (6-ФХ). Увеличение числа атомов фтора в молекуле (в структуре заместителей, а не в цикле), наряду с повышением антимикробного эффекта, в ряде случаев отрицательно сказывалось на переносимости препарата [2, 3, 5].
Последние поисковые исследования (рис. 2) показали, что возможен синтез новых хинолонов, не содержащих фтор в положении 6-го цикла, с очень высокой активностью, главным образом, в отношении грамположительных аэробных бактерий и некоторых внутриклеточных патогенов. Это так называемые дез-6-ФХ (des-6F-quinolones) [5]. Они могут содержать атом фтора в молекуле, но не в цикле, а в структуре заместителя, как правило, в положении 8. Не менее интересны структуры, содержащие в положении 6 не атом фтора, а нитро (NO2)-группу [7]. При сохранении высокой антибактериальной активности и широкого спектра действия эти соединения имели в эксперименте существенные преимущества перед фторированными (ципрофлоксацин) и нефторированными (оксолиниевая кислота) хинолонами по некоторым токсикологическим параметрам (отсутствие хондротоксичности в опытах на неполовозрелых крысах). Насколько новые соединения окажутся важными для медицинской практики, покажет будущее. Одно из них, под названием “гареноксацин” (фтор введен в заместитель в положении 8), в настоящее время изучается в эксперименте и клинике [5, 8].
Клиническая роль ФХ определяется не только их широким антимикробным спектром действия и высокой бактерицидной активностью. Основное достоинство ФХ – эффективность при бактериальных инфекциях, устойчивых к действию антимикробных препаратов других классов химических веществ. Это связано с принципиально другим механизмом действия ФХ: ингибирование в микробной клетке ферментов из группы топоизомераз (ДНК-гираза и топоизомераза IV), ответственных за нормальный биосинтез и процесс репликации ДНК. Все другие группы антимикробных препаратов имеют в микробной клетке другие мишени действия. В отличие от топоизомераз бактериальной клетки, топоизомеразы клеток человека практически не чувствительны к ФХ, применяющимся в клинической практике. Кроме того, ФХ характеризуются важными фармакокинетическими свойствами. Большинство препара...
!-->
