Фундаментальные исследования в сфере создания новых лекарств для лечения солидных опухолей

Обзор посвящен разработке новых противоопухолевых химио- и биотерапевтических препаратов направленного действия. В обзоре приводятся данные о наиболее перспективных препаратах, находящихся на стадии клинических испытаний. К их числу относятся блокаторы ростовых факторов (Цетуксимаб, Гливек), ингибиторы фарнезилтрансферазы (SCH 66336, R115777), регуляторы апоптоза (ингибиторы протеосом), антиангиогенные средства (ингибиторы VEGF и матриксных металлопротеиназ), вирусы, используемые в рамках генной терапии злокачественных опухолей.

Большое внимание в настоящее время уделяется разработке новых химио- и биотерапевтических препаратов направленного действия, позволяющих селективно убивать только опухолевые клетки. Использование новых подходов к лечению злокачественных новообразований создает большие возможности для молекулярного воздействия на белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие способность опухоли к прогрессии и метастазированию (рис.).

Национальный раковый институт США имеет обширную исследовательскую программу по созданию таких препаратов, из которых около 200 были отобраны для более тщательного исследования.

Изучаемые препараты относятся к различным классам: природные соединения (ингибиторы металлопротеиназ, ангиогенеза), моноклональные антитела и их конъюгаты (Мабтера, Герцептин), малые синтетические молекулы (Иресса, SU 6661 и т.д.), молекулы ДНК или РНК (антисенс-терапия), вирусы (Ad p53, ONIX 015). В данном обзоре приводятся данные о наиболее перспективных препаратах, находящихся на стадии клинических испытаний.

Блокирование рецепторных механизмов активации клеток

Сигнальные механизмы, запускающие клеточное деление, тесно ассоциированы со злокачественным фенотипом клеток. Связывание ростового фактора (тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.д.) с рецептором на поверхности клетки приводит к его димеризации и активации. Через каскад последовательных этапов активации внутриклеточных киназ (например, Ras-Raf-MAP) происходит активация синтеза белков, участвующих в пролиферации клеток. Дисрегуляция на любом из этапов передачи ростового сигнала ведет к многочисленным клеточным изменениям: увеличению пролиферативной активности; изменению метаболизма липидов, адгезивных свойств клеток и экспрессии некоторых генов.

Существует множество исследуемых препаратов, блокирующих ростовые белки и их сигнальные пути (таблица 1) [5].

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста состоит из 4 членов: EGFR-1 (HER1), EGFR-2 (HER2/neu), EGFR-3 (HER3) и EGFR-4 (HER4). Низкий уровень рецепторов находят в нормальном эпителии, высокий – во многих эпителиальных опухолях, таких как немелкоклеточный рак легкого, колоректальная карцинома, рак молочной железы, рак простаты. Гиперэкспрессия рецепторов EGFR-1 и HER2/neu ассоциируется с плохим прогнозом течения заболевания и резистентностью к химиотерапии.

Активно изучаются различные препараты: моноклональные антитела, «малые» синтетические молекулы, блокирующие активность рецепторов этого семейства [11,12].

Цетуксимаб

Цетуксимаб (С225) представляет собой химерные моноклональные антитела к рецептору EGFR-1 человека [13].

В настоящее время проводятся II-III фазы клинических испытаний Цетуксимаба при различных типах опухолей. Рекомендуется введение Цетуксимаба внутривенно еженедельно по 250 мг/м² (первая доза – 300-400 мг/м²).

При метастазах рака почки применение Цетуксимаба обеспечивает длительную стабилизацию (более 6 месяцев) у 25% больных [14].

При плоскоклеточном раке в области головы и шеи комбинация Цетуксимаба и лучевой терапии вызывала полную или частичную ремиссию в 100% случаев (15 больных), средняя продолжительность ответа – 13,9 месяца [15].

Установлено, что Цетуксимаб может способствовать преодолению лекарственной резистентности. Так, у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, имевших прогрессирование при использовании цисплатина, был достигнут эффект при использовании комбинации цисплатин + Цетуксимаб. У 38 больных получено 8 (21%) полных и частичных ремиссий, в 22 (58%) случаях – длительная стабилизация.

В другом исследовании у 121 больного с метастазами рака толстой кишки и экспрессией РЭФР при прогрессировании после лечения Иринотеканом и 5-фторурацилом терапию продолжали с использованием того же режима с добавлением Цетуксимаба. Частичная ремиссия получена у 17% больных, длительная стабилизация – у 31%. Сейчас проводится изучение комбинации Иринотекан + 5-фторурацил + лейковорин + Цетуксимаб в 1 линии химиотерапии.

Гливек – новый перспективный ингибитор тирозинкиназ

Совсем недавно для клинического применения был одобрен новый перспективный препарат STI571 (Гливек; Novartis Pharmaceuticals) [2,16,17]. Было показано, что он является ингибитором рецептора тромбоцитарного фактора роста, всех Abl киназ, а также частично и c-kit тирозинкиназы. Основным механизмом действия этого препарата является блокирование связывания АТФ с ферментами, что приводит к ингибированию активности киназы.

Клинические испытания свидетельствуют, что Гливек эффективен у больных хроническим миелолейкозом в стадии бластного криза, акселерации или хронической фазы, а также у больных, резистентных к интерферону альфа.

Рекомендовано использование Гливека в дозе 400 мг 1 раз в день у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе и в дозе более 600 мг 1 раз в день при прогрессирующей стадии заболевания [16].

!-->

Е.В. Степанова