Функциональная гипоталамическая аменорея в практике клинициста: лечебно-диагностические особенности

В статье представлены актуальные данные об эпидемиологии, причинах и патогенезе функциональной гипоталамической аменореи (ФГА). Авторами освещены актуальные терапевтические подходы, направленные на устранение причины заболевания и профилактику отдаленных последствий, связанных с гипоэстрогенией на фоне гипогонадотропного гипогонадизма при ФГА. В статье приводится описание клинического наблюдения, на примере которого авторами разбираются наиболее часто встречающиеся диагностические и терапевтические ошибки при ведении пациенток с ФГА. Эффективное лечение пациенток с ФГА возможно при условии междисциплинарного участия специалистов в области психического здоровья, диетологии для нормализации пищевого поведения и обеспечения положительного энергетического баланса. Согласно международным и российским клиническим рекомендациям, для восстановления и поддержания минеральной плотности костей пациенткам с ФГА требуется назначение заместительной гормональной терапии с трансдермальными эстрогенами (например, в виде пластыря, 0,1% геля с эстрадиолом (Дивигель) и других) в сочетании с прогестинами для защиты эндометрия.
Заключение: Проведение последовательных диагностических мероприятий, следование четким алгоритмам, позволяющим своевременно верифицировать ФГА, и корректно подобранная заместительная гормональная терапия с трансдермальными эстрогенами позволят нивелировать симптомы заболевания, предотвратить развитие отдаленных осложнений в виде остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Нарушения менструального цикла относятся к одной из наиболее частых причин обращений к акушеру-гинекологу, который по итогам клинической оценки определяет причину нерегулярных менструаций, устанавливает диагноз и назначает соответствующую коррекцию. При этом среди множества нозологических форм и синдромов, проявляющихся олиго- и аменореей, наибольшие сложности в настоящее время возникают при верификации диагноза «функциональная гипоталамическая аменорея» (ФГА). Согласно определению Европейского эндокринологического общества (ESE), ФГА – это форма хронической ановуляции, при которой происходит нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) оси, развивающееся, как правило, вследствие психогенного или метаболического стресса, снижения массы тела из-за недостатка питания, в том числе при расстройствах пищевого поведения (РПП), или вследствие избыточного расхода энергии в связи с чрезмерными физическими нагрузками либо их комбинации [1]. Причинами ФГА могут быть энергетический дисбаланс, сопутствующий травме, ожогу, тяжелой инфекции, гипертиреозу, маль­абсорбции на фоне глютеновой энтеропатии, целиакии, а также намеренное исключение определенных продуктов питания, в частности животных жиров, даже при достаточной суточной калорийности [2–4]. Хотя общепринятым считается тот факт, что ФГА не имеет генетической основы, тем не менее очевидно наличие заметной вариабельности в степени потери массы тела или уровня физических нагрузок, необходимых для того, чтобы вызвать аменорею у разных женщин. По данным отдельных исследований, большая склонность к развитию аменореи (ФГА) как реакции на возникающий дефицит энергии наблюдается у пациенток с гетерозиготными мутациями в некоторых генах (KAL1, FGFR1, PROKR2, GNRHR), регулирующих синтез гонадолиберина [5].

Распространенность ФГА в когорте женщин со вторичными олиго- и аменореями достаточно высока и, по некоторым данным, достигает 20–35% [6].

Знание патогенетических механизмов формирования ФГА позволяет акушеру-гинекологу изначально наметить корректные терапевтические мишени во избежание распространенных шаблонных подходов к восстановлению менструального цикла при ФГА с помощью комбинированных гормональных контрацептивов (КГК). Назначение КГК женщине с ФГА не устранит причин заболевания, которое под «маской благополучия» будет прогрессировать до угрожающих здоровью и жизни последствий [7].

В последние годы стали известны молекулярные механизмы влияния метаболических процессов на работу женской репродуктивной системы, реализуемые посредством стимулирующего эффекта лептина адипоцитов подкожножировой клетчатки на гипоталамическую зону KND-y нейронов, а именно – на kiss-нейроны, которые функционально ответственны за синтез одноименного гормона кисспептина. В свою очередь, установлено, что кисспептин индуцирует секрецию гонадолиберина другими нейронами гипоталамуса, что приводит к «запуску» ГГЯ оси в пубертате [8, 9].

Резкое сокращение объема жировой клетчатки при ФГА приводит к снижению уровня лептина и, в итоге, нарушению секреции гонадолиберина, частота выделения которого падает до одного пика в 3 ч (вместо ежечасного высвобождения), что изменяет секрецию гонадотропинов вплоть до исчезновения овуляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ), клинически проявляющегося ановуляцией и аменореей [10]. В 2003 г. Loucks A.B. и Thuma J.R. выявили уровень необходимой калорийности (30 ккал/кг), ниже которого нарушается пульсация ЛГ [11, 12]. Характерным для ФГА считается более выраженное снижение уровня ЛГ по сравнению с нормальным или низким уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что в эндокринологи­ческом аспекте дублирует гормональный статус девочки в препубертате и проявляется гипогонадотропным гипогонадизмом [1]. Психоэмоциональный стресс вдобавок к метаболическому может стать причиной изменений сигналов, стимулирующих и подавляющих активность гипоталамического ядра, вследствие ингибирующего эффекта кортикотропин-рилизинг-гормона и кортизола на гипоталамо-гипофизарные отделы женской репродуктивной системы [13]. Влияние энергетического дефицита и стресса не ограничивается блокировкой работы ГГЯ-оси, а распространяется на эндокринные системы, в регуляции которых принимают участие гипоталамические структуры [14]. В этой связи гормональные изменения при ФГА, помимо низких сывороточных уровней ФГС и ЛГ и гипоэстрогении, могут быть дополнены легкой гиперкортизолемией, снижением концентраций трийодтиронина, андрогенов и пролактина и, самое важное, подавлением синтеза в печени важнейшего костно-трофического гормона, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), несмотря на некоторое повышение уровня соматотропного гормона по механизму отрицательной обратной связи [15]. Низкая эстрогенная насыщенность при ФГА проявляется отсутствием кровотечения отмены при проведении пробы с прогестероном, особенно по мере прогрессирования заболевания [10].

Таким образом, характерный клинический портрет пациентки с ФГА может быть представлен молодой женщиной с индексом массы т...

Бондаренко К.Р., Казанцева В.Д., Доброхотова Ю.Э.