Функциональные и цитологические нарушения у пациентов с туберкулезом и сочетанием туберкулеза с хронической обструктивной болезнью легких: результаты открытого проспективного исследования

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.3.60-64

12.03.2018
222

1) Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия; 2) Омская областная клиническая больница, Омск, Россия; 3) Клинический противотуберкулезный диспансер № 4, Омск, Россия

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и туберкулез (ТБ) широко распространены среди населения без тенденции к снижению заболеваемости. При ХОБЛ и ТБ наблюдается нарушение местного иммунитета слизистой оболочки бронхов. Цель исследования: изучение показателей клеточного состава слизистой оболочки бронхов у пациентов с впервые выявленным ТБ и ТБ+ХОБЛ. Методы. Проведено открытое проспективное исследование. Клеточный состав слизистой оболочки бронхов с определением количества, вида клеток и среднего показателя деструкции (СПД), полученный путем браш-биопсии при проведении фибробронхоскопии пациентам с ТБ и сочетанной патологией ТБ+ХОБЛ. Результаты. При сочетанном ТБ+ХОБЛ СПД цилиндрического эпителия и нейтрофилов выше, чем при одном ТБ (СПДц 1,023±0,53 против 0,62±0,3; СПДн 1,02±0,16 против 0,45±0,37). При изолированном ТБ выраженность деструктивных процессов в слизистой оболочке бронхов меньше. Это, вероятно, зависит от иного, чем при ХОБЛ, типа воспаления при ТБ, не связанного напрямую с нейтрофилами, а разрушение цилиндрического эпителия в бронхах – результат деструкции слизистой оболочки. Заключение. Использование результатов цитологического исследования слизистой оболочки бронхов позволит улучшить качество ранней диагностики и лечения сочетанной бронхолегочной патологии.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и туберкулез (ТБ) до настоящего времени остаются распространенными заболеваниями среди инфекционных и неинфекционных поражений бронхолегочной системы, и заболеваемость ими, к сожалению, не имеющими тенденции к значимому снижению. Для них характерны сходные факторы риска, такие как курение, низкий социально-экономический статус и нарушение иммунной защиты организма. Сочетание этих двух нозологий у одного и того же пациента сопряжено неблагоприятным прогнозом и влечет за собой тяжелое социальное и экономическое бремя для индивидуума и для общества в целом [1, 2].

ХОБЛ остается той нозологией, смертность от которой продолжает расти, прогнозируется выход ХОБЛ на 3-е место как причины смерти среди хронических неинфекционных заболеваний. Ведущей же причиной смертности среди инфекционных заболеваний остается ТБ.

Сибирский федеральный округ и Омская область являются территориями с высоким уровнем заболеваемости ТБ (82,3 на 100 тыс. населения) [3–5], что определяет актуальность поиска новых подходов к ранней диагностике ТБ, особенно у лиц с сопутствующей бронхолегочной патологией [2-4]. Чаще всего ТБ локализуется в легких и при своевременном лечении имеет благоприятный прогноз. Но у лиц с отягощенным анамнезом, например если ТБ возникает на фоне ХОБЛ, возможно прогрессирование как основного, так и сопутствующего заболевания, снижение эффективности лечения, формирование больших остаточных изменений, угнетение иммунной системы и прогрессирование бронхообструктивного синдрома [6].

Естественная резистентность организма к ТБ обеспечивается совокупностью клеточных и гуморальных факторов [6, 7]. При проникновении микобактерий туберкулеза (МБТ) в организм главными фагоцитирующими клетками являются полиморфноядерные лейкоциты, моноциты и макрофаги. Нейтрофилы за счет бактериостатических, бактерицидных веществ и ферментов способны уничтожать МБТ [7]. Высокий уровень сопротивляемости к МБТ развивается лишь при кооперативном взаимодействии Т-лимфоцитов с макрофагами. Макрофаги способны уничтожать МБТ, продуцируя факторы некроза опухоли (ФНО) α и γ, NO-соединения или другие активные вещества [8, 9]. Известно, что туберкулезный процесс сопровождается в первую очередь синтезом иммуноглобулинов IgG1, IgG2, IgG3, IgM и IgA, Ig E [3]. Следовательно, изучение состояния иммунологической защиты как компонента местной защиты слизистой оболочки бронхов (СОБ) при ТБ может иметь важное значение для течения и прогноза заболевания [8, 9].

В патогенезе ХОБЛ важное значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы легких с участием мукоциллиарного аппарата, реснитчатого эпителия с последующей активацией клеточного (альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты и эозинофилы) и гуморального звеньев (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, антипротеазы, компоненты комплемента, интерферон) с участием С-реактивного белка, ФНО-α, интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, миелопероксидазы, металлопротеиназы-8, интерферона-α, CD80 и CD86. Выраженность изменений клеточного и гуморального иммунитета может свидетельствовать о степени защиты бронхов при ХОБЛ [10].

Особенности же местного иммунитета СОБ при ТБ недостаточно изучены. Очевидно, что новые знания о клеточном составе СОБ могут быть использованы для оценки активности местного иммунитета у пациентов с ТБ, ТБ+ХОБЛ и прогноза заболевания [11].

Цитологическое исследование слизистой оболочки – неизвазивный диагностический метод, широко используемый в клинической практике. Он позволяет врачу не только определять состав и количество клеточных элементов в материале, но и имеет прогностическое значение. По мнению А.В. Кононова, «роль иммунной системы в регуляции регенерации установлена достаточно определенно, а сопряженность регенерации и воспаления является аксиоматичной [12]». Регенерация обеспечивает тканевой гомеостаз в физиологических условиях и восстановление нарушенных функций при их повреждении, а эффективность проводимой терапии определяется течением регенеративных процессов [13].

Несмотря на широкое использование цитологического метода, активного применения при изучении состояния местного иммунитета у больных, ТБ он пока не нашел.

Цель исследования. Изучение показателей клеточного состава СОЮ у пациентов с впервые выявленным ТБ и ТБ+ХОБЛ.

Материал и методы

Дизайн исследования: открытое проспективное клиническое исследование.

Под наблюдением находились 60 пациентов среднего возраста, мужчины с впервые выявленным ТБ, группа IА, находившиеся на лечении в противотуберкулезном диспансере № 4 Омска. В зависимости от наличия у них ХОБЛ как сопутствующего заболевания пациенты были разделены на 2 группы. Группу I составили 30 пациентов с изолированным ТБ легких, группу II – 30 пациентов с ТБ легких в сочетании с ХОБЛ (табл. 1).

Длительность заболевания ТБ до момента поступления в стационар составила от нескольких недель до нескольких месяцев (процесс диагностики и установления диагноза ТБ требует времени и не всегда возможен в первые сутки болезни). У пациентов группы II диагноз ХОБЛ либо был установлен ранее и они получали лечение у пульмонолога или терапевта, либо диагноз был поставлен нами в период госпитализации впервые вместе с ТБ.

Критерии включения в исследование:

  • наличие ХОБЛ;
  • отсутствие в анамнезе приступов удушья, характерных для бронхиальной астмы;
  • наличие туберкулеза органов дыхания;
  • добровольное согласие больных на участие в исследовании.

Критерии исключения:

  • наличие тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, почек, печени;
  • злокачественные новообразования легких;
  • отказ пациента от участия в исследовании.

При поступлении в стационар диагноз ТБ был подтвержден результатами лучевого и лабораторного обследований – R-графия и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки; исследование мокроты методами простой люминесцентной бактериоскопии, посевы на жидкие и плотные питательные среды.

В группе I у части пациентов наблюдался распад легочной ткани с выделением МБТ. Всем больным проведено лечение согласно стандартным режимам химиотерапии в соответствии с формой ТБ и стадией заболевания.

Диагноз ХОБЛ был поставлен на основании результатов спирографии с пробой с бронхолитиком, определения показателей постбронходилатациаонного объема форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОФВ1) и его отношения к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ), для диагностики ХОБЛ соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ составило ≤70%. По результатам спирометрии пациенты распределены по степеням тяжести по группам ХОБЛ. Большая часть пациентов имела среднетяжелую и тяжелую степени тяжести ХОБЛ (группы В и D) c выраженной симптоматикой и частыми обострениями.

Характеристика пациентов по течению заболевания представлена в табл. 2.

Всем пациентам проведена фибробронхоскопия (ФБС): пациентам с МБТ (-) независимо от сроков лечения, с МБТ (+) через 2 месяца после конверсии мазка на фоне химиотерапии по стандартным режимам.

ФБС проведена при помощи FB-3C «Olympus» (Япония) под местной анестезией 10%-ным раствором лидокаина. В конце манипуляции выполнен забор материала щеточкой для браш-биопсии. Вращательными движениями без надавливания материал наносился на предметное стекло. Мазки высушивали на воздухе, фиксировали в жидкости Никифорова, окрашивали гемотоксилином и эозином, микроскопировали при увеличении 7×90.

Оценивали цитологический состав материала от больных ТБ и ТБ+ХОБЛ. Определяли цилиндрический и плоский эпителий, проводился подсчет абсолютного количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, оценивался удельный вес клеточного представительства различных видов лейкоцитов. Для нейтрофильных и эпителиальных клеток по критериям Л.А. Матвеевой (1986) [14] определены показатели клеточной деструкции: средний показатель деструкции (СПД), индекс цитолиза клеток, индекс деструкции клеток, индекс модуляции эпителия и процент метаплазии клеток. Номер класса деструкции (0–4) определен следующим образом: 0 – нормальная структура цитоплазмы и ядра клетки; 1 – деструкция не более половины цитоплазмы при нормальной структуре ядра; 2 – значительная, но неполная деструкция цитоплазмы, частичная деструкция ядра; 3 – полная деструкция цитоплазмы, значительная, но неполная деструкция ядра; 4 – полная деструкция с распадом цитоплазмы и ядра.

Статистическая обработка полученных результатов проведена методами вариационной статистики с применением параметрических и непараметрических критериев различия в программе Stаtistica 7 и с учетом требований к проведению анализа медико-биологических исследований. Средние величины приводятся в виде М±σ, где М – среднее арифметическое, σ – среднеквадратичное отклонение.

Публикация подготовлена в рамках поддержанного РФФИ научного проекта 17-16-55012.

Результаты

Результаты спирометрии и эндопульмональной цитограммы пациентов представлены в табл. 3.

Обсуждение результатов

Снижение ОФВ1 при спирометрии зафиксировано в обеих группах, но у пациентов с одним ТБ оно было незначительно и может быть обусловлено обратимым снижением проходимости бронхов в результате воспалительного отека. У пациентов с ТБ и ХОБЛ снижение значительно и связано с необратимой обструкцией в результате фиброза бронхов. Присоединение воспалительного отека при развитии ТБ у пациентов с ХОБЛ усугубляет обструкцию и ухудшает состояние пациентов. Снижение постбронходилатационного соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ до 64,7% (<70%) подтверждает диагноз ХОБЛ во II группе больных.

Известно, что в бронхоальвеолярном лаваже здоровых людей 87–93% составляют альвеолярные макрофаги, 7–10% – лимфоциты и менее 1% – эозинофилы. Нейтрофильные лейкоциты в нормальной эндопульмональной цитограмме у здорового человека практически не встречаются (не более 1,5%). Их роль значительно повышается при любом воспалительном процессе в бронхолегочной системе. При выраженном воспалении в системе бронхи–легкие число нейтрофильных лейкоцитов резко возраста-ет до 60–70% [15, 16]. Для оценки клеточного состава был выбран СПД как наиболее информативный показатель, характеризующий изменения СОБ при различных патологических процессах.

В нашем исследовании в цитограмме больных увеличение содержания нейтрофилов в большей степени наблюдается в группе ТБ+ХОБЛ. Это является результатом присоединения неспецифического бактериального воспаления при наличии ХОБЛ. При существенном увеличении относительного числа нейтрофилов имеется значительное снижение содержания альвеолярных макрофагов у больных обеих групп, что свидетельствует об истощении макрофагального звена иммунитета. Это косвенно подтверждается данными литературы, согласно которым ТБ чаще развивается у иммунокомпрометированных пациентов [17–19].

При ТБ+ХОБЛ цитоморфологическое исследование СОБ выявило признаки выраженного воспалительного процесса с дистрофическими изменениями в нейтрофилах вплоть до цитолиза и одновременно высокую вероятность разрушения и деструкции цилиндрического эпителия. При изолированном течении ТБ выраженность деструктивных процессов в слизистой бронхов несколько меньше, что подтверждается меньшими показателями СПД.

Интересен тот факт, что индексы повреждения цилиндрического эпителия при изолированном ТБ в 1,5 раза выше, чем нейтрофилов. Мы объясняем это развитием при ТБ иного, не связанного напрямую с нейтрофилами типа воспаления, а более выраженные изменения цилиндрического эпителия бронхов рассматриваем как результат деструкции их слизистой оболочки. Полученные данные требуют дальнейшего изучения и интерпретации.

Заключение

При ТБ и ТБ+ХОБЛ наблюдаются значимые деструктивные изменения со стороны клеточного состава СОБ, что подтверждается результатами эндопульмональной цитограммы и СПД цилиндрического эпителия, а также нейтрофилов. Однако при сочетанной патологии (ТБ+ХОБЛ) показатели СПД превышают таковые при ТБ, что, возможно, связано с присоединением неспецифического воспалительного процесса, наличием необратимых склеротических изменения в бронхах. С другой стороны, при инфильтративном ТБ преимущественно поражается легочная ткань, а не бронхиальное дерево, как при ХОБЛ, следовательно, можно предполагать меньшую степень повреждения СОБ при ТБ, что и подтверждается низкими СПД.

Кроме того, использование эндоскопического исследования (ФБС) с применением щетки для браш-биопсии как способа забора материала для цитоморфологического анализа мазков-отпечатков является малоинвазивным по сравнению с биопсией СОБ, которая сама по себе сопряжена с высокой степенью травматизации поверхности бронхов. Но при этом информационная ценность метода достаточно высока для определения состояния клеточного иммунитета при бронхолегочной патологии. Особенности клеточного состава и показатели деструкции клеток позволят детализировать подходы к дифференциальной диагностике и оценке эффективности терапии пациентов с ТБ и ХОБЛ.

Список литературы

1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких: пересмотр 2017 г. М., 2017. 80 с.

2. Корецкая Н.М., Наркевич А.А., Наркевич А.Н. Гендерные особенности впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких. Пульмонология. 2014;1:77–80.

3. Мордык А.В., Пузырева Л.В., Батищева Т.Л. Факторы, определяющие исход впервые выявленного инфильтративного туберкулеза у социально сохранных пациентов. Земский врач. 2015;2(26):31–5.

4. Корецкая Н.М., Чушкина А.А. Современная клинико-социальная характеристика больных инфильтративным туберкулезом легких в Красноярском крае. Сибирское медицинское обозрение. 2009;57(3):42–5.

5. Лысов А.В., Иванова О.Г., Мордык А.В. Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Вестн. Санкт-Петербург. гос. мед. акад. им. И.И. Мечникова. 2006;4:140–43.

6. Иванова О. Г., Мордык А.В. Патогенетические аспекты коррекции нарушения адаптивных реакций организма при инфильтративном туберкулезе легких. Вестн. соврем. клин. медицины. 2010;3(1):21–6.

7. Швыдченко И.Н., Нестерова И.В., Синельникова Е.Ю. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов. Иммунология. 2005;1:31–4.

8. Delbridge L.M., O’Riordan M.X. Innate recognition of intracellular bacteria. Curr. Opin. Immunol. 2007;19(1):10–6.

9. Gerold G., Zychlinsky A.L., de Diego J. What role of Toll-like receptors in bacterial infection. Semin. Immunol. 2007;19(1):41–7.

10. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза. Consilium Medicum. 2008;10(10):57–63.

11. Атякшин Д.А., Цветикова Л.Н., Лобеева Н.В., Будневский А.В., Овсянников Е.С. Показатели иммунного статуса при хронической обструктивной болезни легких. Успехи современного естествознания. 2015;9(2):195–97.

12. Кононов А.В., Мозговой С.И., Маркелова М.В., Шиманская А.Г. Морфогенез атрофии слизистой оболочки желудка как основа фенотипа хронического гастрита. Архив патологии. 2011;73(3):26–31.

13. Нестерова К.И., Нестеров И.А. Исследование местного иммунитета слизистой оболочки полости носа при хронических гнойных заболеваниях околоносовых пазух. Российская оториноларингология. 2010;4:60–5.

14. Матвеева Л.А., Осин А.Я. Местный иммунитет при болезнях легких у детей. Томск. 1986. 192 с.

15. Гнездилова Е.В. Показатели цитограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных хроническим обструктивным бронхитом. Казанский медицинский журнал. 2002;83(2):91–4.

16. Самсонова М.В. Диагностические возможности бронхоальвеолярного лаважа. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006;4:8–12.

17. Мордык А.В., Цыганкова Е.А., Пузырева Л.В., Турица А.А.. Противотуберкулезный иммунитет и механизмы его формирования (обзор литературы). Дальневосточный медицинский журнал. 2014;1:126–30.

18. Багишева Н.В., Моисеева М.В., Мордык А.В., Иванова О.Г., Сулим Д.А. Прогностические параметры диагностики бронхолегочной системы у пациентов пожилого и старческого возраста. Медицинский альянс. 2017;3:71–7.

19. Руденко С.А., Мордык А.В., Багишева Н.В., Емельянова Ю.А. Сравнительные аспекты бактериологической диагностики, течения и результатов лечения впервые выявленного туберкулеза, изолированного и при его сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. 2017;3:49–54.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Н.В. Багишева – к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии Омского государственного медицинского университета, Омск, Россия; e-mail: ppi100@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь