Фарматека №9 (104) / 2005
Г.А. Самсыгина: “Невозможно представить себе более высокий уровень адаптации, чем у новорожденного”
1 января 2005
Самсыгина Галина Андреевна,
крупный отечественный клиницист-педиатр, профессор. С 1994 г. заведует кафедрой детских болезней № 1 педиатрического факультета РГМУ, Заслуженный врач России. Более 30 лет занимается проблемами физиологии и патологии новорожденных и детей раннего возраста. Ею получены новые данные по этиологии, характеру иммунного ответа, изменению ряда эндокринных, метаболических параметров при инфекционно-воспалительных заболеваниях новорожденных и детей раннего возраста. Это стало основой развития целого направления в неонатологии. В результате были внедрены в практику новые методы диагностики, методы выявления иммунных дисфункций, разработаны программы терапии и реабилитации новорожденных с тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями. В последние годы областью исследований Г.А. Самсыгиной стало изучение иммунного ответа плодов 22–36 недель гестации при иммунноконфликтной беременности, цитомегаловирусной инфекции, бронхиальной астме у беременной женщины. Проведенные исследования позволили вплотную подойти к решению проблемы пренатальной профилактики. Ряд исследований посвящен изучению роли ферритина и факторов эритропоэза у плода 22–36 недель в норме и при гемолитической болезни, а также у детей раннего возраста в зависимости от социальных условий их жизни. Г.А. Самсыгина – автор более 500 научных работ, в т. ч. 2 монографий, 5 книг, 3 руководств. Была деканом педиатрического факультета РГМУ (1986–1990), выполняла обязанности Главного педиатра Москвы (1982–1986), была Главным педиатром МЗ СССР (1989–1991), затем Главным неонатологом Минздрава России. Самсыгина Г.А. является заместителем Главного редактора журнала “Педиатрия”, членом редакционных коллегий многих журналов, таких как “Качественная клиническая практика”, “Инфекции и антимикробная химиотерапия”, “Педиатрическая фармакология”, “Consilium medicum” и другие, а также членом правления Союза педиатров России, Президентом Российской Ассоциации пре- и перинатального развития.
– Галина Андреевна, Вы в основном работаете с новорожденными и детьми раннего возраста. Какие главные проблемы стоят перед педиатрами в самые ранние периоды жизни ребенка?
В первую очередь – это снижение смертности новорожденных. Сейчас в России за первые двое суток умирают около 10 детей на 1000 родившихся. Это очень большая цифра. Смертность ведь очень сильно зависит от состояния здоровья женщины, качества родовспоможения, социальных условий. Огромную роль играет техническое оснащение и качество выхаживания новорожденных. В Японии, например, смертность детей в первые двое суток жизни самая низкая в мире и составляет менее 0,3 промилле; на втором месте в этом отношении находится Финляндия, где высок технический и материальный уровень педиатрической помощи, где государство традиционно придает большое значение финансированию и поддержке пери- и неонатологии. В России сейчас высоки социальные тяготы, а технический уровень медицины весьма низок. Обратите внимание, что в большинстве развитых стран детская смертность приходится на недоношенных детей, у нас же в стране почти половина погибающих детей – это доношенные плоды.
– Как Вы можете сформулировать, что такое неонатология? Каковы особенности самого раннего периода жизни человека?
Неонатология – это наука о физиологии и патологии первых 28 дней жизни человека, первых четырех недель. В свою очередь, перинатология – это наука о периоде с
22-й недели беременности, родах и первых семи сутках жизни ребенка после отделения от организма матери. Период первых семи дней – это период ранней неонатальной адаптации, поздний неонатальный период длится с седьмого до 28-го дня. Первые шесть суток – это самая напряженная адаптация к внеутробному существованию. Представьте себе, что ребенок в течение девяти месяцев пребывал в водной среде, не испытывая земного тяготения. Он пользовался “внешней” выделительной системой матери, находился в тепличных условиях при температуре 36,6 градуса, был полностью защищен от внешних механических воздействий. Он слышал только шумы сердца и движения материнского организма, голос мамы и голос папы, если папа разговаривал с ним во внутриутробном периоде. И тут наступают роды: в течение нескольких часов (иногда полутора-двух, в среднем 10–12 часов) ребенок должен проделать сложнейший путь с четырьмя поворотами по родовым путям. При этом на него давит сокращающаяся матка, он испытывает сопротивление родовых путей. Все завершается появлением головы (в 90 % случаев), и на ребенка обрушивается масса новых внешних воздействий. Это и земное тяготение, и воздух вместо воды; температура материнского организма меняется на температуру окружающей среды, обычно 20–22 градуса, но иногда может быть и 12–14, и 30–35 градусов. Ребенок начинает высыхать и теряет влагу. Он должен начать самостоятельно дышать – приходит первый вдох и первый крик. Как только ребенок первый раз вздохнул, у него драматически изменяется гемодинамика в легких. В это время у него закрываются пять крупных сосудов – два в области сердца, пупочная вена и две пупочные артерии. И все это происходит в течение очень короткого периода времени. Одновременно организм должен поддерживать собственную температуру, собственный метаболизм, выводить шлаки, потреблять пищу. На ребенка обрушивается свет и звук, первые тактильные ощущения. На все это надо реагировать. Представьте, как трудно новорожденному перенести все эти перегрузки!
– Вероятно, поэтому и нет смысла удивляться очень высоким адаптивным свойствам взрослого организма, раз однажды, при рождении, пришлось пройти через столь серьезные испытания?
Это можно сформулировать точнее: невозможно представить себе более высокий уровень адаптации, чем у новорожденного. Чем старше становится ребенок и человек, тем меньше адаптационные возможности организма. В родах человек проходит через сильнейший родовой стресс, после которого наступает период ранней неонатальной адаптации, сменяющийся поздним неонатальным периодом, когда имеет место более пролонгированная адаптация к совершенно новому стилю существования. Естественно, что неонатологи должны хорошо представлять, что происходит с плодом и во время его внутриутробной жизни.
– Представляет ли кесарево сечение отдельную проблему для неонатологии?
Это важная проблема, но она решается преимущественно акушерами-гинекологами. Ведь они проводят само хирургическое вмешательство, и они наблюдают мать и ребенка до заживления швов, то есть в течение 8–12 дней после родов. Соответственно и основные научные исследования проводятся акушерами и гинекологами. Следует отметить, что кесарево сечение относят все же к аномальным родам. Дети, родившиеся таким образом, имеют другой ритм адаптации, особенно дыхательной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Можно провести следующую аналогию: нормальные роды и кесарево сечение соотносятся так же, как вскармливание материнским и коровьим молоком. Надо сказать, что кесарево сечение сильно влияет на протекание первого месяца жизни, но в дальнейшем практически не сказывается на состоянии ребенка. Сейчас в стране 12–14 % родоразрешений производится с помощью кесарева сечения, что совпадает со средними мировыми показателями.
– Какие основные медицинские проблемы возникают в первые семь дней? Что “перекрещивается” в этот период, когда педиатры “перенимают” ребенка у акушеров?
В этот очень краткий период времени должна работать вся медицина. Например, в неонатальном периоде проявляет себя большая часть тяжелых генных и наследственных заболеваний. В первую неделю жизни манифестируют многие врожденные пороки развития, постоянно занимающие четверту-пятую строчку в причинах смертности. Поскольку основное для ребенка в это время – налаживание дыхания, то легочные проблемы активно выходят на первый план. Существуют и специфические заболевания неонатального периода, например дистресс-синдром, связанный с дефицитом легочного сурфактанта (в основном у недоношенных детей). Легко возникает пневмоторакс. Вторая группа проблем связана с центральной нервной системой. В 90 % случаев ребенок появляется на свет головой вперед. На голову, в которой заключен головной мозг, падает очень большая нагрузка, связанная с давлением матки, сопротивлением родовых путей. Происходят серьезные изменения гемодинамики головного мозга. Он становится уязвимым к различным воздействиям. Большую роль может играть родовая травма, ишемия тканей мозга с последующим кровоизлиянием. Л.О. Бадалян заметил, что 60 % поражений нервной системы у ребенка обусловлены поражениями центральной нервной системы в неонатальном периоде. Третье место занимают инфекционные заболевания.
– Решение всех этих проблем требует постоянного инструментального наблюдения и мониторирования. Что сейчас доступно неонатологам из специализированного медицинского оборудования?
В неонатологии надо использовать весь спектр современных инструментальных методик. Так, сейчас мы активно применяем допплерографию для оценки кровообращения, ведем постоянный мониторинг ЭЭГ. В качестве рутинной скрининговой процедуры используем ультразвуковое исследование мозга: снимаем нейросонограммы через большой родничок, получая информацию о структурах мозга, величине извилин, борозд. Дополнение в виде компьютерной томографии позволяет эффективно выявлять малые пороки развития головного мозга, которые не обнаруживаются с помощью нейросонографии. Мы можем оценить состояние продолговатого и спинного мозга, используя магниторезонансную томографию, которая, кроме этого, прекрасно идентифицирует опухоли. Но современное техническое оснащение неонатологии стоит очень дорого. Например, в США неонатология по затратам и по значимости стоит на втором месте после кардиохирургии. Это очень технологичная и дорогостоящая область медицины. Возьмем, к примеру, проблему дыхательной недостаточности – у новорожденных часто требуется искусственная вентиляция легких, а ведь работать приходится с только что расправившимся, очень нежным легким. Тем не менее, в Москве в каждом родильном доме сегодня можно перевести ребенка на искусственную вентиляцию легких (и без специальной реанимации!), но и она требует прецизионного оборудования, которое весьма дорого.
Наследственные нарушения обмена веществ встречаются у одного из 200 новорожденных
Наследственные нарушения обмена веществ следует заподозрить, когда в отсутствие асфиксии, инфекции, кровоизлияний в ЦНС, других врожденных заболеваний наблюдаются плохой аппетит, сонливость, мышечная гипотония, кома, эпилептические припадки, рвота, понос, тахипноэ, сыпь, грубые черты лица, гепатомегалия, желтуха, катаракта, дегидратация, запор, колебания температуры тела, необычный запах мочи или пота, задержка психического и физического развития. Лабораторные данные: возможны гипогликемия, метаболический ацидоз (в т. ч. лактат-ацидоз), кетоацидоз, гипераммониемия, гипербилирубинемия, кетонурия. При подозрении на наследственное нарушение метаболизма нужно срочно перевести новорожденного в специализированный центр, где можно провести сложные исследования. Без своевременного лечения многие из этих заболеваний быстро приводят к смерти или вызывают необратимое поражение ЦНС. До установления точного диагноза желательно провести мероприятия, снижающие катаболизм белков (уменьшая накопление токсичных промежуточных продуктов). Для этого назначают глюкозу, полимеры глюкозы, триглицериды со среднецепочечными жирными кислотами, жировые эмульсии, минеральные вещества, витамины и липиды. После установления диагноза начинают дието- и витаминотерапию.
– Было бы, наверное, очень хорошо, если бы вновь родившийся человек выходил из неонатального периода со своей индивидуальной генетической картой. Это близко к реальности?
Конечно, это было бы замечательно, но пока нереально. Генетические исследования очень дороги. Мы с этим столкнулись, когда стали изучать у детей раннего возраста генетическую предрасположенность к атеросклерозу. Как мы достаем деньги на эти работы – наш маленький секрет, поскольку правительство нас практически не финансирует. Да и ни одна другая страна мира не может пока обеспечить массовые исследования генетического профиля в неонатальном периоде. В настоящее время у нас в родильных домах проводят тестирование на наличие гипотиреоза и фенилкетонурии – состояний, приводящих к развитию дебильности. В Финляндии остро стоит проблема гемофилии, сцепленной с болезнью Виллебрандта, поэтому в этой стране проводится тотальный скрининг на гемофилию, то есть страна с очень высоким уровнем развития медицины смогла ввести в массовую практику необходимые тесты. А у нас нет даже достойных эпидемиологических исследований, поэтому мы не в состоянии даже сформулировать наши потребности. Ясно одно: в нашей стране надо разрабатывать такие проблемы на региональном уровне, учитывая огромные региональные и национальные особенности и различия. Так, в Ингушетии много родственных браков, и часты случаи редких кожных заболеваний, которые практически не встречаются в других странах. В каспийском регионе велика частота некоторых наследственных аномалий, там нужен собственный скрининг. Иными словами, в России необходимо создавать региональную эпидемиологию болезней человека.
– Какими методами биохимической диагностики удается пользоваться в раннем детстве? Вероятно, необходима разработка специальных микрометодов для столь крохотных существ?
В биохимической диагностике заболеваний раннего детского возраста произошел огромный прогресс. Хочется еще раз подчеркнуть, что неонатология – это вся современная медицина, со всеми ее достижениями. В полной мере сказанное относится и к диагностике обменных нарушений у ребенка. Позвольте привести недавний пример из нашей врачебной практики. Новорожденной девочке, выглядевшей вполне здоровой, сделали прививку вакциной “Тетракокк” плюс вакциной против гемофильной палочки. В ответ развились вялость и снижение аппетита, которые прошли через три дня и не привлекли пристального внимания врачей. Однако после повторной прививки через полтора месяца у девочки пропал аппетит, развилась гипотония с последующим развитием коматозного состояния. Биохимически был выявлен тяжелейший лактат-ацидоз на фоне резких колебаний уровня сахара в крови – от очень высоких величин до очень низких. При этом не было типичной клинической картины диабета. Можно было бы приписать это состояние плохому качеству вакцины, как это часто делается и неоправданно муссируется в прессе и по телевидению: вот оно – губительное действие вакцинации. Но мы заподозрили наследственную патологию аминокислотного обмена и, после биохимических исследований, впервые в стране диагностировали наследственное заболевание – метилмалоновую ацидемию. При этом было необходимо вначале вывести ребенка из коматозного состояния и, на фоне клинического улучшения, найти специалистов, способных провести соответствующие анализы. Девочке отменили обычное белковое питание, перевели на специальный молочный гидролизат.
Конечно, прогноз в этом случае весьма неблагоприятный, но для девочки сейчас специально разрабатывается рацион, который позволяет обойти генетический дефект обмена аминокислот. В этом случае вакцинирование оказалось лишь провоцирующим фактором, но к такому же, только более тяжелому результату, привела бы любая белковая пища. Сегодня педиатрии необходимы современные методы биохимической диагностики, но адаптированные для детей, переведенные в методики микроанализа, методики с радионуклидами, с применением самых высоких технологий. Нужны специализированные биохимические анализаторы для раннего детства. Они есть, но их крайне мало. Представляете ситуацию, когда диагностический прибор существует в единственном экземпляре на всю столицу великой России…
– Какие проблемы возникают в области клинической фармакологии в раннем детском возрасте?
До начала 70-х годов прошлого века, то есть до начала бурного развития неонатологии и перинатологии, к назначению препаратов детям относились весьма упрощенно, рассматривая новорожденного ребенка как уменьшенную модель взрослого человека, требующую назначения всего лишь меньшего количества – 1/24 дозы взрослого – препарата. Однако развитие науки об особенностях растущего организма позволило совершенно по-новому посмотреть на эту проблему. Во-первых, были выделены три периода внутриутробного развития, которые наиболее опасны с точки зрения возможного отрицательного воздействия на плод. Это – конец первой недели жизни эмбриона (эмбриотоксический эффект), второй-третий месяцы развития эмбриона (эмбриотоксический и тератогенный эффекты), 18–22-я недели гестации (пороки развития и гибель плода). Во-вторых, неонатологи показали, что многие параметры и константы детского организма существенно отличаются от таковых у взрослого. Это определяет особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в детском организме и может сопровождаться развитием иных, отличных от выявляемых у взрослого организма, клинических эффектов.
Наиболее интенсивные изменения функций важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходятся на первые три года жизни. В течение первого года эти изменения максимальны в первый месяц. В неонатальном периоде наибольшие изменения отмечаются в период ранней неонатальной адаптации, то есть в первые шесть суток жизни. Таким образом, организм ребенка первых суток жизни по своим показателям и возможностям регуляции и поддержания гомеостаза неравнозначен организму трехдневного ребенка, а организм ребенка, возраст которого одна неделя, отличается от характеристик месячного ребенка. Более того, гомеостатические функции органов и систем недоношенного новорожденного существенно отличаются от таковых у доношенного.
Метилмалоновая ацидемия
Это – врожденное нарушение обмена аминокислот, сопровождающееся повышением в крови содержания органических кислот, в частности молочной кислоты, с развитием лактат-ацидоза (метаболического ацидоза с рН менее 7,25 и уровнем лактата более 8 ммоль/л). Тяжелый лактат-ацидоз ведет к развитию шокового состояния с высокой летальностью. Заболевание проявляется с первых дней жизни ребенка. У новорожденных периодически возникает рвота, обезвоживание, обнаруживается мышечная гипотония, общая вялость, отставание в весе, увеличение печени. Метилмалоновая ацидемия – наследственная болезнь, обусловленная дефектом гена, кодирующего фермент метилмалонил-КоА-изомеразу. В норме метилмалоновая кислота в виде промежуточного продукта образуется при распаде некоторых аминокислот, жирных кислот, холестерина. Фермент метилмалонил-КоА-изомераза превращает метилмалонил КоА в сукцинил КоА в цикле Кребса. Дефицит этого фермента приводит к накоплению в крови различных органических кислот. Метилмалоновая ацидемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
В периоде новорожденности наибольшим влиянием на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов обладают: характер и интенсивность его абсорбции; активность ферментных систем; объем внеклеточной жидкости; концентрация белка в плазме крови; функциональная зрелость органов выведения; экспрессия рецепторов органов-мишеней к лекарственным препаратам, тесно связанная с возрастом и гестационной зрелостью ребенка.
При назначении лекарственных препаратов внутрь огромное значение имеют возрастные особенности желудочно-кишечного тракта ребенка. Более высокий рН желудочного сока у новорожденных способствует, например, усилению действия макролидных антибиотиков, всасыванию пенициллина, существенно снижая при этом абсорбцию левомицетина. Всасывание лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте детей может быть значительно выше, чем у взрослых. Так, у детей больше соотношение протяженности кишечника и массы тела, что увеличивает у новорожденных абсорбцию лекарственных средств. В неонатальном периоде прохождение содержимого по кишечнику занимает больше времени, нерегулярная перистальтика также способствует усилению всасывания препаратов. Играет роль и более высокая активность глюкуронидазы в двенадцатиперстной кишке, отмеченная у детей первых месяцев жизни, особенно у новорожденных. Этот фермент проводит деконъюгацию некоторых препаратов, выводимых с желчью, что, в свою очередь, облегчает их реабсорбцию в кровь. Так можно объяснить, например, более высокую пиковую концентрацию в крови новорожденных пенициллина G при приеме внутрь.
Необходимо отметить, что именно в неонатальном периоде идет становление кишечного биоценоза. Первые двое-трое суток жизни характеризуются крайне низким уровнем микробной контаминации желудочно-кишечного тракта. На третьи-пятые сутки степень микробной контаминации возрастает в геометрической прогрессии, причем лидируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые могут быть представлены 6–12 и более видами. Лишь на третьи-седьмые сутки наблюдается размножение бифидобактерий и лактобактерий, оказывающих сдерживающий эффект на размножение грамотрицательной и грамположительной условно-патогенной микрофлоры. Это период так называемого физиологического дисбактериоза.
Очевидно, что назначение новорожденным детям препаратов, оказывающих непосредственное воздействие на микрофлору кишечника, способно грубо нарушить процессы становления нормального биоценоза. Следствием этого становится формирование стойкого дисбиоза с развитием вторичной лактазной и иной ферментативной недостаточности. Например, существенное влияние на кишечный биоценоз оказывают цефалоспорины, особенно препараты с двойным путем выведения (почечным и печеночным). При использовании в неонатальном периоде таких препаратов, как цефтриаксон и цефопиразон, частота кишечных осложнений достигает 15 %.
Необходимо также учитывать особенности вскармливания ребенка. Так, при грудном вскармливании обычно имеет место достаточное поступление секреторного IgA и ряда биологически активных веществ, поддерживающих рост и размножение лактофлоры и бифидофлоры, подавляющих размножение условно-патогенных микроорганизмов. При вскармливании кисломолочными смесями создается более низкий уровень pH среды в кишечнике, что замедляет и снижает абсорбцию некоторых макролидов и пенициллинов. При вскармливании пресными адаптированными смесями – наоборот, появляется тенденция к подщелачиванию химуса, что снижает абсорбцию левомицетина, но повышает абсорбцию пенициллинов и способствует пролиферации грибов и условно-патогенной микрофлоры.
Биотрансформация лекарственных препаратов у детей определяется особенностями метаболизма растущего организма, а именно активностью ферментных систем; связыванием лекарственных препаратов с белками плазмы; распределением во внеклеточной жидкости; зрелостью выделительных систем.
Из ферментных систем особенно важны активность глюкуронилтрансферазы печени, участвующей в конъюгации многих лекарств, а также уровень тубулярной экскреции конъюгированных препаратов. Интенсивность обоих процессов на протяжении первых месяцев жизни у ребенка существенно ниже, чем у взрослых. Например, именно с недостаточной активностью глюкуронилтрансферазы и низким уровнем экскреции коньюгатов связывают токсическое действие хлорамфеникола у новорожденного ребенка – так называемый синдром серого младенца, сутью которого является прогрессирующее падение артериального давления, коллапс, приводящие к развитию шока. Связывание лекарственного препарата с белками плазмы, в частности с альбумином, также оказывает существенное влияние на его транспорт к тканям организма, в первую очередь к очагу или очагам воспаления. Низкий уровень альбумина в плазме крови, характерный для новорожденных детей, особенно недоношенных, часто снижает эффективность фармакотерапии.
Известно, что у детей объем внеклеточной жидкости значительно больше, чем у взрослых. Чем моложе и менее зрел ребенок, тем больше внеклеточной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных детей она составляет практически половину всей массы тела. В течение первых трех месяцев жизни ее объем снижается почти в полтора раза. Поскольку большинство лекарственных средств первоначально распределяется во внеклеточной жидкости, то значительно больший объем распределения оказывает существенное влияние на их фармакодинамику. В частности, замедляется время достижения пиковой концентрации в крови, в результате препарат позднее оказывает терапевтическое действие. Например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных, а у доношенных – позднее, чем у детей более старшего возраста. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Вот почему у недоношенных новорожденных и доношенных детей первой недели жизни нет необходимости в двукратном введении аминогликозидов. Более того, двукратное их введение повышает риск токсического эффекта, в частности развития глухоты.
Рассматривая особенности распределения лекарственных препаратов у ребенка, необходимо учитывать зрелость экскреторных систем, и прежде всего зрелость почек. Например, большинство антибиотиков, которые наиболее широко используются в неонатологии (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды), экскретируется преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей количество нефронов очень мало, и величина клубочковой фильтрации составляет всего 3–5 % ее величины у взрослого человека, а тубулярные функции почек развиваются очень медленно. Эти особенности функции почек приводят к удлинению периода полувыведения многих лекарств, причем наиболее выражен данный феномен у новорожденных. Заболевания детей, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом. Отсюда становится ясной необходимость постоянного контроля почечных функций ребенка (хотя бы по величине суточного диуреза) и соответствующая корректировка доз лекарственных препаратов.
Нельзя не упомянуть о том, что дети первых дней жизни могут быть невольными реципиентами тех лекарств, которые назначаются кормящей матери. Безусловно, надо хорошо представлять себе степень проникновения каждого из используемых препаратов в грудное молоко для того, чтобы избежать их поступления к ребенку или, наоборот, учесть и использовать в лечении самого ребенка этот факт.
Наконец, и это чрезвычайно важный аспект фармакотерапии в неонатологии, необходимо ясное понимание того, что детский организм отличается не только фармакодинамикой и фармакокинетикой лекарственных препаратов, но и алгоритмом их выбора. Дело в том, что возраст оказывает огромное влияние на этиологическую структуру возбудителей инфекционных заболеваний, и совершенно неправильно переносить информацию о наиболее распространенных патогенах из взрослой практики в педиатрию. Например, достаточно известна этиологическая структура бронхитов и пневмоний. Но в зависимости от возраста она претерпевает явные изменения, существенно отличаясь в неонатальном, раннем детском, детском и подростковом периодах жизни человека.
Все вышеперечисленные особенности являются основой для современного учения об неонатальной фармакотерапии, которое только начинает развиваться и требует пристального внимания со стороны фармацевтов и фармакологов, исследователей-теоретиков и педиатров-клиницистов.
– Что из достижений биотехнологии, генной инженерии используется сегодня в неонатологии?
Из генно-инженерного арсенала современной медицины неонатологи шире других используют иммуноглобулин для внутривенного введения, искусственный сурфактант. У недоношенных детей имеет место депрессия синтеза эритропоэтина, есть дефицит витамина Е, фолатов. Сейчас в лечении анемии недоношенных стали использовать генно-инженерный эритропоэтин, однако курс лечения очень дорог (до 900 долларов). Используется и терапия колониестимулирующими факторами при тяжелых инфекциях, но этот вид лечения еще дороже. Обычно родители считают, что ребенок должен рождаться здоровым, ведь взрослые судят по себе, полагая, что болезни должны появляться позже в процессе жизни. Они недоумевают, как это новорожденный может быть болен, да еще тяжело болен, как могут быть опухоли и другие тяжелые заболевания у только что родившегося ребенка. А при этом диагностика, лечение и выхаживание выливается в большие денежные затраты. Мы очень часто встречаемся с тем, что родители не понимают складывающейся ситуации. Тем не менее, подавляющее большинство бьется до последнего. Например, мы понимаем, что мозг погиб и все уже бесполезно, но мать все равно ухаживает за ребенком, оставляя окончательное решение Господу Богу. Я такую позицию считаю правильной.
– Как Вы относитесь к последним тенденциям передать функции педиатра семейным врачам?
То, как подается эта идея, можно назвать потрясающей глупостью и непониманием на многих уровнях – чиновников, государства, населения. Педиатрия всегда была, есть и будет. Это одно из направлений развития медицинской науки. Все страны мира имеют специалистов-педиатров. Планируемая реформа выглядит как игра в реформы, предлагаемая вместо кардинального решения вопроса о финансировании здравоохранения, создания максимальной доступности медицинской помощи населению. Пациент должен не просто добраться до врача, но добраться до минимально необходимого уровня обследования и лечения. В каком случае семейному врачу потребуется консультация педиатра? Ответ ясен – в сложном случае. Таким образом, свидание с педиатром произойдет только на втором этапе, более специализированном. Но для пациента это будет удлинение диагностического и лечебного пути. В предлагаемой системе семейного врача не минуешь, он и только он направляет тебя к специалистам. Пойти напрямую – означает пойти в платную коммерческую клинику, где обслуживание стоит до четырех тысяч долларов в год. Проблема семейного врача затронет ведь не только педиатрию, но и другие специальности. Это шаг назад по сравнению с существующей системой в отношении интересов пациента. Кажется, что за этим решением стоят серьезные коммерческие интересы платной медицины. В настоящее время в США эта система функционирует. И что же? Статистика показывает, что к семейному врачу по педиатрическим вопросам обращается всего 7 % нуждающихся, к педиатру – 60 %, к другим специалистам – 21 %. Другими словами, в США сейчас на первый план в лечении детей выходит педиатр. И это понятно, ведь педиатрические заболевания – это и скоротечность процесса, и частые ургентные состояния, и сложность диагностики. Ребенок – это новое непознанное существо с неизвестной наследственностью и неожиданным течением заболеваний. У взрослых многое можно предугадать, у детей предсказания почти невозможны. В нашей стране, где много социального неблагополучия, отсрочка специализированной помощи – это преступление против детей и собственного народа, которое подлежит соответствующей оценке.
Беседовал докт. мед. наук В.А. Виноградов
крупный отечественный клиницист-педиатр, профессор. С 1994 г. заведует кафедрой детских болезней № 1 педиатрического факультета РГМУ, Заслуженный врач России. Более 30 лет занимается проблемами физиологии и патологии новорожденных и детей раннего возраста. Ею получены новые данные по этиологии, характеру иммунного ответа, изменению ряда эндокринных, метаболических параметров при инфекционно-воспалительных заболеваниях новорожденных и детей раннего возраста. Это стало основой развития целого направления в неонатологии. В результате были внедрены в практику новые методы диагностики, методы выявления иммунных дисфункций, разработаны программы терапии и реабилитации новорожденных с тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями. В последние годы областью исследований Г.А. Самсыгиной стало изучение иммунного ответа плодов 22–36 недель гестации при иммунноконфликтной беременности, цитомегаловирусной инфекции, бронхиальной астме у беременной женщины. Проведенные исследования позволили вплотную подойти к решению проблемы пренатальной профилактики. Ряд исследований посвящен изучению роли ферритина и факторов эритропоэза у плода 22–36 недель в норме и при гемолитической болезни, а также у детей раннего возраста в зависимости от социальных условий их жизни. Г.А. Самсыгина – автор более 500 научных работ, в т. ч. 2 монографий, 5 книг, 3 руководств. Была деканом педиатрического факультета РГМУ (1986–1990), выполняла обязанности Главного педиатра Москвы (1982–1986), была Главным педиатром МЗ СССР (1989–1991), затем Главным неонатологом Минздрава России. Самсыгина Г.А. является заместителем Главного редактора журнала “Педиатрия”, членом редакционных коллегий многих журналов, таких как “Качественная клиническая практика”, “Инфекции и антимикробная химиотерапия”, “Педиатрическая фармакология”, “Consilium medicum” и другие, а также членом правления Союза педиатров России, Президентом Российской Ассоциации пре- и перинатального развития.
– Галина Андреевна, Вы в основном работаете с новорожденными и детьми раннего возраста. Какие главные проблемы стоят перед педиатрами в самые ранние периоды жизни ребенка?
В первую очередь – это снижение смертности новорожденных. Сейчас в России за первые двое суток умирают около 10 детей на 1000 родившихся. Это очень большая цифра. Смертность ведь очень сильно зависит от состояния здоровья женщины, качества родовспоможения, социальных условий. Огромную роль играет техническое оснащение и качество выхаживания новорожденных. В Японии, например, смертность детей в первые двое суток жизни самая низкая в мире и составляет менее 0,3 промилле; на втором месте в этом отношении находится Финляндия, где высок технический и материальный уровень педиатрической помощи, где государство традиционно придает большое значение финансированию и поддержке пери- и неонатологии. В России сейчас высоки социальные тяготы, а технический уровень медицины весьма низок. Обратите внимание, что в большинстве развитых стран детская смертность приходится на недоношенных детей, у нас же в стране почти половина погибающих детей – это доношенные плоды.
– Как Вы можете сформулировать, что такое неонатология? Каковы особенности самого раннего периода жизни человека?
Неонатология – это наука о физиологии и патологии первых 28 дней жизни человека, первых четырех недель. В свою очередь, перинатология – это наука о периоде с
22-й недели беременности, родах и первых семи сутках жизни ребенка после отделения от организма матери. Период первых семи дней – это период ранней неонатальной адаптации, поздний неонатальный период длится с седьмого до 28-го дня. Первые шесть суток – это самая напряженная адаптация к внеутробному существованию. Представьте себе, что ребенок в течение девяти месяцев пребывал в водной среде, не испытывая земного тяготения. Он пользовался “внешней” выделительной системой матери, находился в тепличных условиях при температуре 36,6 градуса, был полностью защищен от внешних механических воздействий. Он слышал только шумы сердца и движения материнского организма, голос мамы и голос папы, если папа разговаривал с ним во внутриутробном периоде. И тут наступают роды: в течение нескольких часов (иногда полутора-двух, в среднем 10–12 часов) ребенок должен проделать сложнейший путь с четырьмя поворотами по родовым путям. При этом на него давит сокращающаяся матка, он испытывает сопротивление родовых путей. Все завершается появлением головы (в 90 % случаев), и на ребенка обрушивается масса новых внешних воздействий. Это и земное тяготение, и воздух вместо воды; температура материнского организма меняется на температуру окружающей среды, обычно 20–22 градуса, но иногда может быть и 12–14, и 30–35 градусов. Ребенок начинает высыхать и теряет влагу. Он должен начать самостоятельно дышать – приходит первый вдох и первый крик. Как только ребенок первый раз вздохнул, у него драматически изменяется гемодинамика в легких. В это время у него закрываются пять крупных сосудов – два в области сердца, пупочная вена и две пупочные артерии. И все это происходит в течение очень короткого периода времени. Одновременно организм должен поддерживать собственную температуру, собственный метаболизм, выводить шлаки, потреблять пищу. На ребенка обрушивается свет и звук, первые тактильные ощущения. На все это надо реагировать. Представьте, как трудно новорожденному перенести все эти перегрузки!
– Вероятно, поэтому и нет смысла удивляться очень высоким адаптивным свойствам взрослого организма, раз однажды, при рождении, пришлось пройти через столь серьезные испытания?
Это можно сформулировать точнее: невозможно представить себе более высокий уровень адаптации, чем у новорожденного. Чем старше становится ребенок и человек, тем меньше адаптационные возможности организма. В родах человек проходит через сильнейший родовой стресс, после которого наступает период ранней неонатальной адаптации, сменяющийся поздним неонатальным периодом, когда имеет место более пролонгированная адаптация к совершенно новому стилю существования. Естественно, что неонатологи должны хорошо представлять, что происходит с плодом и во время его внутриутробной жизни.
– Представляет ли кесарево сечение отдельную проблему для неонатологии?
Это важная проблема, но она решается преимущественно акушерами-гинекологами. Ведь они проводят само хирургическое вмешательство, и они наблюдают мать и ребенка до заживления швов, то есть в течение 8–12 дней после родов. Соответственно и основные научные исследования проводятся акушерами и гинекологами. Следует отметить, что кесарево сечение относят все же к аномальным родам. Дети, родившиеся таким образом, имеют другой ритм адаптации, особенно дыхательной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Можно провести следующую аналогию: нормальные роды и кесарево сечение соотносятся так же, как вскармливание материнским и коровьим молоком. Надо сказать, что кесарево сечение сильно влияет на протекание первого месяца жизни, но в дальнейшем практически не сказывается на состоянии ребенка. Сейчас в стране 12–14 % родоразрешений производится с помощью кесарева сечения, что совпадает со средними мировыми показателями.
– Какие основные медицинские проблемы возникают в первые семь дней? Что “перекрещивается” в этот период, когда педиатры “перенимают” ребенка у акушеров?
В этот очень краткий период времени должна работать вся медицина. Например, в неонатальном периоде проявляет себя большая часть тяжелых генных и наследственных заболеваний. В первую неделю жизни манифестируют многие врожденные пороки развития, постоянно занимающие четверту-пятую строчку в причинах смертности. Поскольку основное для ребенка в это время – налаживание дыхания, то легочные проблемы активно выходят на первый план. Существуют и специфические заболевания неонатального периода, например дистресс-синдром, связанный с дефицитом легочного сурфактанта (в основном у недоношенных детей). Легко возникает пневмоторакс. Вторая группа проблем связана с центральной нервной системой. В 90 % случаев ребенок появляется на свет головой вперед. На голову, в которой заключен головной мозг, падает очень большая нагрузка, связанная с давлением матки, сопротивлением родовых путей. Происходят серьезные изменения гемодинамики головного мозга. Он становится уязвимым к различным воздействиям. Большую роль может играть родовая травма, ишемия тканей мозга с последующим кровоизлиянием. Л.О. Бадалян заметил, что 60 % поражений нервной системы у ребенка обусловлены поражениями центральной нервной системы в неонатальном периоде. Третье место занимают инфекционные заболевания.
– Решение всех этих проблем требует постоянного инструментального наблюдения и мониторирования. Что сейчас доступно неонатологам из специализированного медицинского оборудования?
В неонатологии надо использовать весь спектр современных инструментальных методик. Так, сейчас мы активно применяем допплерографию для оценки кровообращения, ведем постоянный мониторинг ЭЭГ. В качестве рутинной скрининговой процедуры используем ультразвуковое исследование мозга: снимаем нейросонограммы через большой родничок, получая информацию о структурах мозга, величине извилин, борозд. Дополнение в виде компьютерной томографии позволяет эффективно выявлять малые пороки развития головного мозга, которые не обнаруживаются с помощью нейросонографии. Мы можем оценить состояние продолговатого и спинного мозга, используя магниторезонансную томографию, которая, кроме этого, прекрасно идентифицирует опухоли. Но современное техническое оснащение неонатологии стоит очень дорого. Например, в США неонатология по затратам и по значимости стоит на втором месте после кардиохирургии. Это очень технологичная и дорогостоящая область медицины. Возьмем, к примеру, проблему дыхательной недостаточности – у новорожденных часто требуется искусственная вентиляция легких, а ведь работать приходится с только что расправившимся, очень нежным легким. Тем не менее, в Москве в каждом родильном доме сегодня можно перевести ребенка на искусственную вентиляцию легких (и без специальной реанимации!), но и она требует прецизионного оборудования, которое весьма дорого.
Наследственные нарушения обмена веществ встречаются у одного из 200 новорожденных
Наследственные нарушения обмена веществ следует заподозрить, когда в отсутствие асфиксии, инфекции, кровоизлияний в ЦНС, других врожденных заболеваний наблюдаются плохой аппетит, сонливость, мышечная гипотония, кома, эпилептические припадки, рвота, понос, тахипноэ, сыпь, грубые черты лица, гепатомегалия, желтуха, катаракта, дегидратация, запор, колебания температуры тела, необычный запах мочи или пота, задержка психического и физического развития. Лабораторные данные: возможны гипогликемия, метаболический ацидоз (в т. ч. лактат-ацидоз), кетоацидоз, гипераммониемия, гипербилирубинемия, кетонурия. При подозрении на наследственное нарушение метаболизма нужно срочно перевести новорожденного в специализированный центр, где можно провести сложные исследования. Без своевременного лечения многие из этих заболеваний быстро приводят к смерти или вызывают необратимое поражение ЦНС. До установления точного диагноза желательно провести мероприятия, снижающие катаболизм белков (уменьшая накопление токсичных промежуточных продуктов). Для этого назначают глюкозу, полимеры глюкозы, триглицериды со среднецепочечными жирными кислотами, жировые эмульсии, минеральные вещества, витамины и липиды. После установления диагноза начинают дието- и витаминотерапию.
– Было бы, наверное, очень хорошо, если бы вновь родившийся человек выходил из неонатального периода со своей индивидуальной генетической картой. Это близко к реальности?
Конечно, это было бы замечательно, но пока нереально. Генетические исследования очень дороги. Мы с этим столкнулись, когда стали изучать у детей раннего возраста генетическую предрасположенность к атеросклерозу. Как мы достаем деньги на эти работы – наш маленький секрет, поскольку правительство нас практически не финансирует. Да и ни одна другая страна мира не может пока обеспечить массовые исследования генетического профиля в неонатальном периоде. В настоящее время у нас в родильных домах проводят тестирование на наличие гипотиреоза и фенилкетонурии – состояний, приводящих к развитию дебильности. В Финляндии остро стоит проблема гемофилии, сцепленной с болезнью Виллебрандта, поэтому в этой стране проводится тотальный скрининг на гемофилию, то есть страна с очень высоким уровнем развития медицины смогла ввести в массовую практику необходимые тесты. А у нас нет даже достойных эпидемиологических исследований, поэтому мы не в состоянии даже сформулировать наши потребности. Ясно одно: в нашей стране надо разрабатывать такие проблемы на региональном уровне, учитывая огромные региональные и национальные особенности и различия. Так, в Ингушетии много родственных браков, и часты случаи редких кожных заболеваний, которые практически не встречаются в других странах. В каспийском регионе велика частота некоторых наследственных аномалий, там нужен собственный скрининг. Иными словами, в России необходимо создавать региональную эпидемиологию болезней человека.
– Какими методами биохимической диагностики удается пользоваться в раннем детстве? Вероятно, необходима разработка специальных микрометодов для столь крохотных существ?
В биохимической диагностике заболеваний раннего детского возраста произошел огромный прогресс. Хочется еще раз подчеркнуть, что неонатология – это вся современная медицина, со всеми ее достижениями. В полной мере сказанное относится и к диагностике обменных нарушений у ребенка. Позвольте привести недавний пример из нашей врачебной практики. Новорожденной девочке, выглядевшей вполне здоровой, сделали прививку вакциной “Тетракокк” плюс вакциной против гемофильной палочки. В ответ развились вялость и снижение аппетита, которые прошли через три дня и не привлекли пристального внимания врачей. Однако после повторной прививки через полтора месяца у девочки пропал аппетит, развилась гипотония с последующим развитием коматозного состояния. Биохимически был выявлен тяжелейший лактат-ацидоз на фоне резких колебаний уровня сахара в крови – от очень высоких величин до очень низких. При этом не было типичной клинической картины диабета. Можно было бы приписать это состояние плохому качеству вакцины, как это часто делается и неоправданно муссируется в прессе и по телевидению: вот оно – губительное действие вакцинации. Но мы заподозрили наследственную патологию аминокислотного обмена и, после биохимических исследований, впервые в стране диагностировали наследственное заболевание – метилмалоновую ацидемию. При этом было необходимо вначале вывести ребенка из коматозного состояния и, на фоне клинического улучшения, найти специалистов, способных провести соответствующие анализы. Девочке отменили обычное белковое питание, перевели на специальный молочный гидролизат.
Конечно, прогноз в этом случае весьма неблагоприятный, но для девочки сейчас специально разрабатывается рацион, который позволяет обойти генетический дефект обмена аминокислот. В этом случае вакцинирование оказалось лишь провоцирующим фактором, но к такому же, только более тяжелому результату, привела бы любая белковая пища. Сегодня педиатрии необходимы современные методы биохимической диагностики, но адаптированные для детей, переведенные в методики микроанализа, методики с радионуклидами, с применением самых высоких технологий. Нужны специализированные биохимические анализаторы для раннего детства. Они есть, но их крайне мало. Представляете ситуацию, когда диагностический прибор существует в единственном экземпляре на всю столицу великой России…
– Какие проблемы возникают в области клинической фармакологии в раннем детском возрасте?
До начала 70-х годов прошлого века, то есть до начала бурного развития неонатологии и перинатологии, к назначению препаратов детям относились весьма упрощенно, рассматривая новорожденного ребенка как уменьшенную модель взрослого человека, требующую назначения всего лишь меньшего количества – 1/24 дозы взрослого – препарата. Однако развитие науки об особенностях растущего организма позволило совершенно по-новому посмотреть на эту проблему. Во-первых, были выделены три периода внутриутробного развития, которые наиболее опасны с точки зрения возможного отрицательного воздействия на плод. Это – конец первой недели жизни эмбриона (эмбриотоксический эффект), второй-третий месяцы развития эмбриона (эмбриотоксический и тератогенный эффекты), 18–22-я недели гестации (пороки развития и гибель плода). Во-вторых, неонатологи показали, что многие параметры и константы детского организма существенно отличаются от таковых у взрослого. Это определяет особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в детском организме и может сопровождаться развитием иных, отличных от выявляемых у взрослого организма, клинических эффектов.
Наиболее интенсивные изменения функций важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходятся на первые три года жизни. В течение первого года эти изменения максимальны в первый месяц. В неонатальном периоде наибольшие изменения отмечаются в период ранней неонатальной адаптации, то есть в первые шесть суток жизни. Таким образом, организм ребенка первых суток жизни по своим показателям и возможностям регуляции и поддержания гомеостаза неравнозначен организму трехдневного ребенка, а организм ребенка, возраст которого одна неделя, отличается от характеристик месячного ребенка. Более того, гомеостатические функции органов и систем недоношенного новорожденного существенно отличаются от таковых у доношенного.
Метилмалоновая ацидемия
Это – врожденное нарушение обмена аминокислот, сопровождающееся повышением в крови содержания органических кислот, в частности молочной кислоты, с развитием лактат-ацидоза (метаболического ацидоза с рН менее 7,25 и уровнем лактата более 8 ммоль/л). Тяжелый лактат-ацидоз ведет к развитию шокового состояния с высокой летальностью. Заболевание проявляется с первых дней жизни ребенка. У новорожденных периодически возникает рвота, обезвоживание, обнаруживается мышечная гипотония, общая вялость, отставание в весе, увеличение печени. Метилмалоновая ацидемия – наследственная болезнь, обусловленная дефектом гена, кодирующего фермент метилмалонил-КоА-изомеразу. В норме метилмалоновая кислота в виде промежуточного продукта образуется при распаде некоторых аминокислот, жирных кислот, холестерина. Фермент метилмалонил-КоА-изомераза превращает метилмалонил КоА в сукцинил КоА в цикле Кребса. Дефицит этого фермента приводит к накоплению в крови различных органических кислот. Метилмалоновая ацидемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
В периоде новорожденности наибольшим влиянием на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов обладают: характер и интенсивность его абсорбции; активность ферментных систем; объем внеклеточной жидкости; концентрация белка в плазме крови; функциональная зрелость органов выведения; экспрессия рецепторов органов-мишеней к лекарственным препаратам, тесно связанная с возрастом и гестационной зрелостью ребенка.
При назначении лекарственных препаратов внутрь огромное значение имеют возрастные особенности желудочно-кишечного тракта ребенка. Более высокий рН желудочного сока у новорожденных способствует, например, усилению действия макролидных антибиотиков, всасыванию пенициллина, существенно снижая при этом абсорбцию левомицетина. Всасывание лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте детей может быть значительно выше, чем у взрослых. Так, у детей больше соотношение протяженности кишечника и массы тела, что увеличивает у новорожденных абсорбцию лекарственных средств. В неонатальном периоде прохождение содержимого по кишечнику занимает больше времени, нерегулярная перистальтика также способствует усилению всасывания препаратов. Играет роль и более высокая активность глюкуронидазы в двенадцатиперстной кишке, отмеченная у детей первых месяцев жизни, особенно у новорожденных. Этот фермент проводит деконъюгацию некоторых препаратов, выводимых с желчью, что, в свою очередь, облегчает их реабсорбцию в кровь. Так можно объяснить, например, более высокую пиковую концентрацию в крови новорожденных пенициллина G при приеме внутрь.
Необходимо отметить, что именно в неонатальном периоде идет становление кишечного биоценоза. Первые двое-трое суток жизни характеризуются крайне низким уровнем микробной контаминации желудочно-кишечного тракта. На третьи-пятые сутки степень микробной контаминации возрастает в геометрической прогрессии, причем лидируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые могут быть представлены 6–12 и более видами. Лишь на третьи-седьмые сутки наблюдается размножение бифидобактерий и лактобактерий, оказывающих сдерживающий эффект на размножение грамотрицательной и грамположительной условно-патогенной микрофлоры. Это период так называемого физиологического дисбактериоза.
Очевидно, что назначение новорожденным детям препаратов, оказывающих непосредственное воздействие на микрофлору кишечника, способно грубо нарушить процессы становления нормального биоценоза. Следствием этого становится формирование стойкого дисбиоза с развитием вторичной лактазной и иной ферментативной недостаточности. Например, существенное влияние на кишечный биоценоз оказывают цефалоспорины, особенно препараты с двойным путем выведения (почечным и печеночным). При использовании в неонатальном периоде таких препаратов, как цефтриаксон и цефопиразон, частота кишечных осложнений достигает 15 %.
Необходимо также учитывать особенности вскармливания ребенка. Так, при грудном вскармливании обычно имеет место достаточное поступление секреторного IgA и ряда биологически активных веществ, поддерживающих рост и размножение лактофлоры и бифидофлоры, подавляющих размножение условно-патогенных микроорганизмов. При вскармливании кисломолочными смесями создается более низкий уровень pH среды в кишечнике, что замедляет и снижает абсорбцию некоторых макролидов и пенициллинов. При вскармливании пресными адаптированными смесями – наоборот, появляется тенденция к подщелачиванию химуса, что снижает абсорбцию левомицетина, но повышает абсорбцию пенициллинов и способствует пролиферации грибов и условно-патогенной микрофлоры.
Биотрансформация лекарственных препаратов у детей определяется особенностями метаболизма растущего организма, а именно активностью ферментных систем; связыванием лекарственных препаратов с белками плазмы; распределением во внеклеточной жидкости; зрелостью выделительных систем.
Из ферментных систем особенно важны активность глюкуронилтрансферазы печени, участвующей в конъюгации многих лекарств, а также уровень тубулярной экскреции конъюгированных препаратов. Интенсивность обоих процессов на протяжении первых месяцев жизни у ребенка существенно ниже, чем у взрослых. Например, именно с недостаточной активностью глюкуронилтрансферазы и низким уровнем экскреции коньюгатов связывают токсическое действие хлорамфеникола у новорожденного ребенка – так называемый синдром серого младенца, сутью которого является прогрессирующее падение артериального давления, коллапс, приводящие к развитию шока. Связывание лекарственного препарата с белками плазмы, в частности с альбумином, также оказывает существенное влияние на его транспорт к тканям организма, в первую очередь к очагу или очагам воспаления. Низкий уровень альбумина в плазме крови, характерный для новорожденных детей, особенно недоношенных, часто снижает эффективность фармакотерапии.
Известно, что у детей объем внеклеточной жидкости значительно больше, чем у взрослых. Чем моложе и менее зрел ребенок, тем больше внеклеточной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных детей она составляет практически половину всей массы тела. В течение первых трех месяцев жизни ее объем снижается почти в полтора раза. Поскольку большинство лекарственных средств первоначально распределяется во внеклеточной жидкости, то значительно больший объем распределения оказывает существенное влияние на их фармакодинамику. В частности, замедляется время достижения пиковой концентрации в крови, в результате препарат позднее оказывает терапевтическое действие. Например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных, а у доношенных – позднее, чем у детей более старшего возраста. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Вот почему у недоношенных новорожденных и доношенных детей первой недели жизни нет необходимости в двукратном введении аминогликозидов. Более того, двукратное их введение повышает риск токсического эффекта, в частности развития глухоты.
Рассматривая особенности распределения лекарственных препаратов у ребенка, необходимо учитывать зрелость экскреторных систем, и прежде всего зрелость почек. Например, большинство антибиотиков, которые наиболее широко используются в неонатологии (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды), экскретируется преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей количество нефронов очень мало, и величина клубочковой фильтрации составляет всего 3–5 % ее величины у взрослого человека, а тубулярные функции почек развиваются очень медленно. Эти особенности функции почек приводят к удлинению периода полувыведения многих лекарств, причем наиболее выражен данный феномен у новорожденных. Заболевания детей, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом. Отсюда становится ясной необходимость постоянного контроля почечных функций ребенка (хотя бы по величине суточного диуреза) и соответствующая корректировка доз лекарственных препаратов.
Нельзя не упомянуть о том, что дети первых дней жизни могут быть невольными реципиентами тех лекарств, которые назначаются кормящей матери. Безусловно, надо хорошо представлять себе степень проникновения каждого из используемых препаратов в грудное молоко для того, чтобы избежать их поступления к ребенку или, наоборот, учесть и использовать в лечении самого ребенка этот факт.
Наконец, и это чрезвычайно важный аспект фармакотерапии в неонатологии, необходимо ясное понимание того, что детский организм отличается не только фармакодинамикой и фармакокинетикой лекарственных препаратов, но и алгоритмом их выбора. Дело в том, что возраст оказывает огромное влияние на этиологическую структуру возбудителей инфекционных заболеваний, и совершенно неправильно переносить информацию о наиболее распространенных патогенах из взрослой практики в педиатрию. Например, достаточно известна этиологическая структура бронхитов и пневмоний. Но в зависимости от возраста она претерпевает явные изменения, существенно отличаясь в неонатальном, раннем детском, детском и подростковом периодах жизни человека.
Все вышеперечисленные особенности являются основой для современного учения об неонатальной фармакотерапии, которое только начинает развиваться и требует пристального внимания со стороны фармацевтов и фармакологов, исследователей-теоретиков и педиатров-клиницистов.
– Что из достижений биотехнологии, генной инженерии используется сегодня в неонатологии?
Из генно-инженерного арсенала современной медицины неонатологи шире других используют иммуноглобулин для внутривенного введения, искусственный сурфактант. У недоношенных детей имеет место депрессия синтеза эритропоэтина, есть дефицит витамина Е, фолатов. Сейчас в лечении анемии недоношенных стали использовать генно-инженерный эритропоэтин, однако курс лечения очень дорог (до 900 долларов). Используется и терапия колониестимулирующими факторами при тяжелых инфекциях, но этот вид лечения еще дороже. Обычно родители считают, что ребенок должен рождаться здоровым, ведь взрослые судят по себе, полагая, что болезни должны появляться позже в процессе жизни. Они недоумевают, как это новорожденный может быть болен, да еще тяжело болен, как могут быть опухоли и другие тяжелые заболевания у только что родившегося ребенка. А при этом диагностика, лечение и выхаживание выливается в большие денежные затраты. Мы очень часто встречаемся с тем, что родители не понимают складывающейся ситуации. Тем не менее, подавляющее большинство бьется до последнего. Например, мы понимаем, что мозг погиб и все уже бесполезно, но мать все равно ухаживает за ребенком, оставляя окончательное решение Господу Богу. Я такую позицию считаю правильной.
– Как Вы относитесь к последним тенденциям передать функции педиатра семейным врачам?
То, как подается эта идея, можно назвать потрясающей глупостью и непониманием на многих уровнях – чиновников, государства, населения. Педиатрия всегда была, есть и будет. Это одно из направлений развития медицинской науки. Все страны мира имеют специалистов-педиатров. Планируемая реформа выглядит как игра в реформы, предлагаемая вместо кардинального решения вопроса о финансировании здравоохранения, создания максимальной доступности медицинской помощи населению. Пациент должен не просто добраться до врача, но добраться до минимально необходимого уровня обследования и лечения. В каком случае семейному врачу потребуется консультация педиатра? Ответ ясен – в сложном случае. Таким образом, свидание с педиатром произойдет только на втором этапе, более специализированном. Но для пациента это будет удлинение диагностического и лечебного пути. В предлагаемой системе семейного врача не минуешь, он и только он направляет тебя к специалистам. Пойти напрямую – означает пойти в платную коммерческую клинику, где обслуживание стоит до четырех тысяч долларов в год. Проблема семейного врача затронет ведь не только педиатрию, но и другие специальности. Это шаг назад по сравнению с существующей системой в отношении интересов пациента. Кажется, что за этим решением стоят серьезные коммерческие интересы платной медицины. В настоящее время в США эта система функционирует. И что же? Статистика показывает, что к семейному врачу по педиатрическим вопросам обращается всего 7 % нуждающихся, к педиатру – 60 %, к другим специалистам – 21 %. Другими словами, в США сейчас на первый план в лечении детей выходит педиатр. И это понятно, ведь педиатрические заболевания – это и скоротечность процесса, и частые ургентные состояния, и сложность диагностики. Ребенок – это новое непознанное существо с неизвестной наследственностью и неожиданным течением заболеваний. У взрослых многое можно предугадать, у детей предсказания почти невозможны. В нашей стране, где много социального неблагополучия, отсрочка специализированной помощи – это преступление против детей и собственного народа, которое подлежит соответствующей оценке.
Беседовал докт. мед. наук В.А. Виноградов
