Галектин-3 – новый маркер диагностики и прогноза хронической сердечной недостаточности

Описаны галектины — лектины, связывающие β-галактозиды, их свойства и биологическая роль. У млекопитающих семейство галектинов состоит из 15 членов. Галектин-3 — атипичный представитель семейства галектинов. Показано его участие в фиброзе, ремоделировании сердца, иммунологическом ответе и воспалительных реакциях. Обсуждается применение галектина-3 в качестве нового независимого биомаркера при диагностике острой сердечной недостаточности и прогнозе хронической сердечной недостаточности (ХСН). Сравнивается его диагностическая и прогностическая ценность с известным и широко применяемым маркером ХСН — N-концевым предшественником мозгового натрийуретического пептида — NT-proBNP. Обсуждается возможность комбинированного использования биомаркеров в диагностических и прогностических целях. Предполагается, что в будущем галектин-3 может быть терапевтической мишенью при лечении ХСН.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время занимает первые позиции в структуре общей смертности. Заболеваемость хронической сердечной недостаточностью (ХСН) среди болезней сердца в экономически высокоразвитых странах составляет 6—8% [1] и растет стремительными темпами. Так, в США за последние 30 лет смертность от ХСН увеличилась в 4 раза. Более 50% больных умирают в течение 5 лет после появления первых симптомов ХСН, несмотря на лечение [2]. В Российской Федерации, по данным эпидемиологических исследований, ХСН выявлена почти у 8 млн человек, а в течение года от этого заболевания умирают около 612 000 человек, что в 10 раз выше, чем в популяции в целом [3].

В этой связи особо остро стоит проблема раннего выявления и своевременного лечения ХСН. Решение этой проблемы возможно только с применением современных биомаркеров: повреждения миокарда (тропонины I и T, лактатдегидрогеназа — ЛДГ, фракция МВ креатинфосфокиназы — МВ-КФК), воспаления (С-реактивный белок — СРБ, интерлейкины, α-фактор некроза опухоли — α-ФНО, миелопероксидаза, остеопонтин), метаболических (лектин, адипонектин, инсулиноподобный фактор роста), нейрогормонов (мозговой натрийуретический пептид — BNP, N-концевой предшественник
мозгового натрийуретического пептида — NT-proBNP, ренин, ангиотензин-2, вазопрессин) [4]. Из них в клинической практике для диагностики острой и обострения ХСН наиболее широко применяются BNP и NT-proBNP. В то же время прогностическое значение данных маркеров для стратификации риска явно недостаточно. Они не могут служить маркерами ремоделирования сердца и фиброза, хотя и коррелируют с уровнями металлопротеиназ крови (MMP-2, MMP-9, TIMP-1) [5]. В этой связи для определения более точного прогноза у больных с ХСН целесообразно как сочетанное использование известных биомаркеров, так и поиск новых. Одним из таких маркеров может стать галектин-3.

Галектины относятся к белкам-лектинам, способным связываться с β-галактозидами, маннозой и другими углеводами. Они были впервые выделены в 1975 г. из электрического органа угря [6, 7]. В настоящее время их обнаружили у растений, грибов, беспозвоночных (губки, черви), рыб, птиц, амфибий и позвоночных [6]. У млекопитающих семейство галектинов в настоящее время насчитывает 15 представителей. Все галектины делятся на 3 класса по способности связываться между собой и с углеводами.

Первый класс занимают галектины, имеющие в своем составе один углевод-распознающий домен (УРД) — это галектины 1, 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 15. Галектины 4, 6, 8, 9, 12 относятся ко второму классу, имеют по 2 УРД и могут образовывать димеры. Особняком стоит галектин-3, который может связываться в пентамеры, имеющие в своем составе 5 УРД. Кроме того, все галектины, соединяясь
с сахарами, образуют кристаллические решетки разной жесткости [8].

Галектины являются цитоплазматическими белками, но могут секретироваться клетками, хотя не имеют сигнальной последовательности и не являются гормонами. Связываясь с поверхностью клетки, они влияют на работу ее рецепторов, оказывают на них регуляторное действие [9], изменяют клеточную активность и мембранный транспорт [10].

Галектины могут воздействовать не только на адгезию и рост клеток [11] (в этом заключается их внеклеточная функция). Попадая из цитоплазмы в ядро, могут влиять на транскрипцию и сплайсинг иРНК (в этом состоит их внутриклеточная функция) [12, 13]. В нормальных условиях галектины являются клеточными регуляторами. Например, мыши, «нокаутированные» по генам галектинов 1 и 3, не отличались по выживаемости и фертильности от мышей дикого типа. Однако у мышей, «нокаутированных» только по гену галектина 3, наблюдались дефекты развития костей, задержанный фагоцитоз клеток и снижение выживаемости нейтрофилов и макрофагов в местах воспаления [14, 15]. В настоящее время обнаружено участие галектинов в процессах канцерогенеза и метастазирования, воспаления, атерогенеза, иммунного ответа, дегенерации нервов, сахарного диабета, заживлении ран, внутриклеточной сигнализации и взаимодействия клеток с матриксом и между собой [8]. Более подробно роль каждого галектина представлена в таблице.

Таблица. Биологические свойства и функции галектинов у млекопитающих [8].

Нас интересует в первую очередь участие галектина-3 в развитии сердечной недостаточности (СН), ремоделировании и процессах фиброза сердца. Галектин-3 имеет среднюю молекулярную массу 29—35 кДа, состоит из N-концевого домена с повторяющимися короткими последовательностями аминокислот (общей длиной 110—130 аминокислот), связанного с одним УРД на C-конце, который состоит из 130 аминокислотных остатков [16]. Галектин-3 обладает высоким сродством к лактозе и N-ацетиллактозамину, причем сродство к лактозамину в 5 раз выше, чем к лактозе. Этот галектин
может взаимодействовать с широким спектром внеклеточных матриксных белков, но в основном связывается с гликозилированными белками матрикса, вк...

Лакомкин С.В., Скворцов А.А., Горюнова Т.В., Масенко В.П., Терещенко С.Н.