Фарматека №2 (315) / 2016
Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами: патогенетически обоснованные подходы к профилактике и терапии
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва
Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами (НВПС-гастропатии), встречаются в клинической практике ввиду широкого применения этой группы препаратов. На данный момент наиболее распространенной из применяемых терапевтических стратегий считается комбинация НВПС с ингибиторами протонной помпы, а также применение селективных ингибиторов циклооксигеназы-2. Внедрение в клиническую практику нового препарата с доказанным эффектом, ребамипида, обладающего гастропротективным действием за счет повышения продукции эндогенных простагландинов, открывает новые перспективы ведения этой непростой группы пациентов.
Введение
В 1986 г. S.H. Roth предложил использование термина «НПВС-гастропатия» для интерпретации им эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у пациентов, получающих терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) [1]. На сегодняшний день в связи с широким клиническим применением НПВС клиницистам хорошо известны характерные клинико-эндоскопические особенности НПВС-гастропатий, заключающиеся в появлении острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка в отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита, возникающих на фоне курсового приема НПВС. Важная особенность – в 40–45% случаев течение заболевания мало- или бессимптомно [2]. Отмечается частая манифестация с развитием осложнений, а также склонность язвенных дефектов к самостоятельному заживлению после отмены НПВС. Наибольший риск развития кровотечения вне зависимости от назначенного НПВС возникает на первой неделе приема (отношение шансов [ОШ]=11,7; 6,5–21,0) и снижается при продолжении приема НПВС (ОШ=5,6; 4,6–7,0), становясь минимальной через неделю после отмены (ОШ=3,2; 2,1–5,1) [3]. Целью данной статьи стала систематизация накопленных к настоящему моменту времени данных о патогенезе, профилактике и лечении НПВС-индуцированных гастропатий.
Патогенез
Патогенез НПВС-индуцированных гастропатий основан на главном механизме действия данных лекарственных средств: снижении синтеза простагландинов в результате блокады фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты – предшественника простагландинов (см. рисунок) [2, 4, 5]. Причем именно подавление синтеза простагландинов вызывает противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий эффекты НПВС, одновременно сопровождаясь побочным эффектом поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), где простагландины являются необходимым компонентом функционирования защитного барьера слизистой оболочки.
На сегодняшний день известны две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [6]. При этом основные положительные клинические эффекты НПВС связаны с блокадой изофермента ЦОГ-2, а побочный эффект (гастропатия) – с ингибированием изофермента ЦОГ-1, который отвечает за физиологическую защиту слизистой оболочки желудка (СОЖ) [7, 8]. ЦОГ-1 отвечает за синтез простагландинов, которые защищают СОЖ от детергентного действия соляной кислоты, поддерживают кровоток в СОЖ и стимулируют выработку бикарбонатов [2, 9, 10].
Существует три различных механизма индуцированного НПВС повреждения СОЖ:
- ингибирование фермента ЦОГ-1 и гастропротективных простагландинов;
- повышение проницаемости мембран;
- выработка дополнительных провоспалительных медиаторов.
Основным путем патологического воздействия НПВС на СОЖ, преимущественно его антрального отдела, является системное воздействие НПВС на защитный барьер слизистой оболочки, осуществляемый через блокаду синтеза простагландинов (PGE2, PGI2) и их метаболитов (простациклина и тромбоксана A2) [2, 11]. Известно, что простагландины предохраняют слизистую оболочку от повреждения, в первую очередь от действия соляной кислоты и пепсина.
Предохраняющее, цитопротективное действия простагландинов связаны с несколькими механизмами, отличными от PGE2 и PGI2. Так, первые реализуют свое цитопротективное действие через подавление синтеза соляной кислоты и увеличение продукции слизи и бикарбонатов. Вторые – через стимуляцию кровообращения в СОЖ, стабилизацию мембран тучных клеток и лизосом, подавление продукции свободных радикалов и ферментов нейтрофилами, а также через регуляцию деятельности эпителия сосудов [2].
Подавление активности ЦОГ-1 приводит к изменению метаболизма арахидоновой кислоты, переключая его с простагландинового на липооксигеназный путь, сопровождающийся выработкой лейкотриенов (в частности, лейкотриена В4) [12, 13]. Лейкотриены вызывают воспаление и ишемию тканей, что ведет к повреждению СОЖ [14, 15]. Последнее очень важно, т.к. лейкотриены оказывают токсическое воздействие на СОЖ, индуцируя в ней развитие воспаления за счет адгезии нейтрофилов к эндотелию сосудов. Усиление адгезии нейтрофильных лейкоцитов с образованием в сосудах «белых» тромбов при приеме НПВС связано также с компонентом С5-коплемента и цитокинов, а повреждающее действие ...
