Гематологические изменения у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне химиопрофилактики антиретровирусными препаратами

01.07.2012
992

ФГБУ Научный центр акушерства и гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва; Межрайонный перинатальный центр, МУЗ Клиническая больница № 5, Тольятти; ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздравсоцразвития, Москва

Цель исследования. На основании показателей гемограммы, гемостазиограммы, тромбоэластограммы выявить характер анемии, тромбоцитопении, гемокоагуляционных нарушений у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих препараты для химиопрофилактики, а также определить пути их коррекции.
Материал и методы. На базе Межрайонного Перинатального центра МУЗ Клиническая больница № 5 Тольятти в период с декабря 2009 по ноябрь 2011 г. выполнялось проспективное контролируемое клиническое исследование с участием 162 ВИЧ-инфицированных беременных с III стадией заболевания по классификации В.И. Покровского. Статистическая обработка и анализ полученных данных проводились на базе ФГБУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России.
Результаты исследования. У ВИЧ-инфицированных беременных, получающих препараты для химиопрофилактики, имеет место макроцитарная анемия. Нарушение синтеза эритроцитов и гемоглобина происходит за счет подавления эритропоэза, что подтверждается и морфологической картиной эритроцитов. Достоверное увеличение числа эритроцитов и гемоглобина у ВИЧ-инфицированных пациенток указывает на положительное влияние предоперационной подготовки. Развитие коагулопатии связано с нарушением синтетической функции печени и пониженным образованием факторов свертывания крови. Специфическая терапия перед оперативным вмешательством приводит к достоверному снижению уровня АЧТВ, МНО, ПВ, D-димера, а также увеличению времени спонтанного эуглобулинового лизиса и уровня фибриногена, что свидетельствует о нормализации системы гемостаза и адекватности выбранной лечебной тактики.
Заключение. Прием антиретровирусных препаратов вызывает определенные изменения в системе гомеостаза, при этом чаще всего возникают анемия, тромбоцитопения и гипокоагуляционные сдвиги. Разработанная нами целенаправленная предоперационная подготовка ВИЧ-инфицированных беременных помогает нивелировать возникшие изменения. Проведенные исследования подчеркивают необходимость дальнейшего изучения проблемы и целесообразность подбора альтернативных схем химиопрофилактики.

Применение антиретровирусной терапии и химиопрофилактики во время беременности и в родах,
а также элективное кесарево сечение снизили риск перинатальной передачи ВИЧ-инфекции до 1–2% [5]. Однако на сегодняшний день не существует ни одного антиретровирусного препарата, который был бы полностью лишен побочных эффектов [4]. С учетом высоких доз принимаемых препаратов и длительности терапии более или менее выраженные побочные эффекты антиретровирусной терапии (АРВТ) и химиопрофилактики наблюдаются практически у всех, получающих ее пациенток (по крайней мере, в течение первых недель) [1].

Некоторые антиретровирусные препараты, особенно нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в частности, зидовудин), угнетают кроветворение, эритропоэз и вызывают анемию, для которой характерно развитие макроцитоза (средний объем эритроцитов >100 фемтолитров – фл), что может быть использовано как объективный критерий угнетения кроветворения на фоне АРВТ [11]. Необходимо отметить, что поскольку макроцитарная анемия, вызываемая препаратом, не связана с дефицитом витамина В или фолиевой кислоты, то она не поддается лечению данными витаминами. Препаратами выбора для коррекции анемии на фоне АРВТ служит рекомбинантный эритропоэтин и препараты железа. В отличие от анемии ВИЧ-инфицированных беременных, снижение уровня гемоглобина и эритроцитов при физиологически протекающей беременности объясняется гиперволемической гемодилюцией, а также величенной потребностью в железе. При дефиците железа характерен микроцитоз, анизоцитоз и пойкилоцитоз, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике анемий во время беременности.

Изменения гемостаза у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне АРВТ и химиопрофилактики,
согласно литературным данным, весьма противоречивы и напрямую связаны с нарушением функции печени, которые чаще возникают при приеме ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы [15]. Согласно исследованиям C.M. de Andrade и соавт. [3], у беременных женщин, получавших антиретровирусные препараты, при родоразрешении отмечались эпизоды кровотечений за счет активации фибринолиза, что объясняется токсическим действием препаратов на функцию печени. Токсическое поражение печени обычно развивается в течение первых недель от начала химиопрофилактики [8, 13]. С другой стороны, по данным E. Fabricius и соавт. [6], эндотелиальное повреждениие, вызванное циркулирующими иммунными комплексами при ВИЧ-инфекции, приводит к развитию патологического фибринолиза, особенно при обширных оперативных вмешательствах. Как указывалось выше, у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток при приеме ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы снижается выработка факторов свертывания крови. В то же время при оперативном родоразрешении большое количество активатора плазминогена поступает в кровоток, однако его инактивация в печени может быть снижена. Не исключается возможность и уменьшения выработки антиплазмина патологически измененной печенью [12]. Если активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование беременных, включая ультразвуковое исследование брюшной полости, а также решают вопрос о смене препаратов [10].

Вторичная тромбоцитопения, возникающая на фоне приема антиретровирусных препаратов, обусловлена сниженной выработкой тромбоцитов и ускоренной их деструкцией. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы способны подавлять мегакариоцитарный росток красного костного мозга и снижать выработку тромбоцитов [2, 14]. Вышеприведенные осложнения значительно увеличивают риск анестезиологического пособия и оперативного родоразрешения, а, следовательно, диктуют необходимость адекватной коррекции.

Целью исследования было на основании показателей гемограммы, гемостазиограммы, тромбоэластограммы выявить характер анемии, тромбоцитопении, гемокоагуляционных нарушений у ВИЧ-инфицированных беременных, получающих препараты для химиопрофилактики, а также определить пути их коррекции.

Материал и методы исследования

На базе Межрайонного перинатального центра МУЗ Клиническая больница № 5 Тольятти в период с декабря 2009 по ноябрь 2011 г. выполнялось проспективное контролируемое клиническое исследование с участием 162 ВИЧ-инфицированных беременных с III стадией заболевания, по классификации В.И. Покровского, со сроком гестации 37–38 нед, которым было выполнено плановое элективное кесарево сечение. Статистическая обработка и анализ полученных данных проводились на базе ФБГУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова. Исследуемые больные основной группы (ОГ) получали АРВТ, начиная с 14 нед беременности, представленную следующими препаратами: калетра (лопинавир+ритонавир) 0,4 г 2 раза в сут, комбивир (ламивудин+зидовудин) 0,45 г 2 раза в сут, никавир (фосфазид) 0,6 г 2 раза в сут. Контрольная группа (КГ) – 139 пациенток с физиологическим течением беременности, сроком гестации 37–38 нед, которым также провели плановое традиционное кесарево сечение. Пациентки ОГ и КГ были сопоставимы по возрасту, сроку гестации, антропометрическим данным.

Критерии исключения из исследования для ВИЧ-инфицированных беременных: наличие I, II, IV стадии ВИЧ-инфекции, отказ от приема антиретровирусных препаратов во время беременности, наличие
тяжелых соматических заболеваний, влияющих на изучаемые показатели. Критерием исключения в КГ
служило наличие тяжелых соматических заболеваний, влияющих на изучаемые показатели.

В дальнейшем пациентки ОГ были рандомизированны в 2 подгруппы: I подгруппа (ОГ I) – ВИЧ-инфицированные беременные, получающие специфическую предоперационную терапию, направленную на коррекцию анемии, тромбоцитопении, нормализацию функции печени
и профилактику возможных гипокоагуляционных кровотечений; II подгруппа (ОГ II) – ВИЧ-инфицированные беременные, которым не проводилась специфическая предоперационная подготовка. Предоперационная терапия в ОГ I была представлена активатором синтеза протромбина – викасолом в дозировке 0,4 мг/кг, преднизолоном в дозе 3,4 мг/кг, адеметионином в дозировке 5,3 мг/кг, рекомбинантным эритропоэтином в дозировке 200 МЕ/кг/нед и железом (III) гидроксид декстраном в дозировке 1,8 мг/кг. За 30–40 мин до начала оперативного вмешательства начинали введение транексамовой кислоты в дозировке 10 мг/кг путем внутривенной инфузии в изотоническом растворе хлорида натрия.

Премедикация накануне оперативного вмешательства в обеих группах была представлена рутинным применением реланиума (10 мг внутримышечно) и ингибитора протонной помпы омеза (20 мг
перорально).

Оперативное вмешательство в обеих группах проводилось в условиях спинальной анестезии
маркаином 0,5% – 12,9±0,68 мг с выполнением Гарвардского стандарта мониторинга.

Определение гематологических показателей проводили на автоматическом гематологическом анализаторе «Sysmex КХ-21». Для проведения фотометрических биохимических исследований использовали полуавтоматический анализатор «Stat Fax 1904 Plus». Определение основных показателей гемостаза осуществлялось на программируемом оптико-механическом коагулометре
«Минилаб-701». Для экспресс-оценки гематологических (гемоглобин, гематокрит), биохимических показателей крови и электролитов (глюкоза, креатинин, мочевина, калий, натрий, хлор), а также с целью определения кислотно-щелочного состояния и газов крови непосредственно в операционной использовали портативный биохимический анализатор IRMA TRU POINT. Также проводились рутинные биохимические исследования: общий белок, щелочная фосфотаза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин крови.

Статистический анализ полученных данных включал описательную статистику по каждому исследуемому показателю, а также проверку гипотезы о статистической значимости различия средних значений двух групп с помощью критерия Стьюдента при уровне значимости, равном 0,05. Для сравнения частот осложнений были рассчитаны частотные характеристики выборок в обеих группах, относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ). Вся процедура обработки данных выполнена с использованием программного пакета статистических программ SPSS 6.O. Различия между выборками считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Как указывалось выше, одной из причин для развития анемии у ВИЧ-инфцированных беременных являются специфические эффекты на гемопоэз антиретроворусных препаратов, а вследствие этого
сниженная и неэффективная продукция, повышенное разрушение эритроцитов. Обычно эти побочные эффекты наиболее выражены во время беременности [7]. В табл. 1 представлена динамика некоторых гематологических показателей.

Таблица 1. Динамика некоторых гематологических показателей у обследованных пациенток.

Таблица 2. Показатели свертывающей системы крови у обследованных больных на этапах
исследования

Как видно из табл. 1, к 7-м сут лечения число эритроцитов в ОГ увеличилось (2,75±0,46 ×1012/л
на I этапе исследования против 3,69±0,41 ×1012/л на II этапе исследования), оставаясь незначительно ниже, чем у женщин с физиологическим течением беременности (p <0,05). На последующих этапах число эритроцитов в ОГ I было также достоверно ниже (p <0,01). Однако по сравнению с ОГ II число эритроцитов у пациенток ОГ I, начиная со II этапа исследования было достоверно выше (3,69±0,41 против 2,84±0,47 ×1012/л, p <0,01), что свидетельствует о правильной тактике предоперационной подготовки.

Показательной была и динамика гемоглобина, уровень которого при поступлении был на 24,1% ниже, чем в КГ. У пациенток ОГ I величина гемоглобина, так же как и число эритроцитов в процессе лечения имела тенденцию к увеличению, составляя на 5-е сут лечения 118,3±11,2 против 93,8±7,74 г/л
на начальном этапе (p >0,05). Хотя это и свидетельствует о правильной ориентации лечебных мероприятий, однако сохраняющиеся статистически достоверные различия по количеству эритроцитов и уровню гемоглобина между ОГ I и КГ на последующих этапах исследования следует трактовать как результат специфического влияния антиретровирусных препаратов на гемопоэз.

Увеличенный при поступлении средний объем эритроцитов – MCV (в ОГ был на 28,8% выше чем в КГ) расценивался нами как патогномоничный признак анемии при приеме антиретровирусных препаратов. Проведенная комплексная терапия в ОГ I способствовала значительному снижению данного параметра (p >0,05, начиная со II этапа исследования), что нельзя сказать о показателях MCV в ОГ II (p <0,01 на всех этапах исследования, p <0,01, начиная со II этапа исследования).

Оценивая динамику среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH) отметим, что при поступлении ВИЧ-инфицированных пациенток в стационар различие с КГ по данному показателю было
статистически недостоверным(28,6±3,15 фл в ОГ I против 29,4±2,42 фл в КГ и 28,9±1,68 фл в ОГ II
против 29,4±2,42 фл в КГ), что прослеживалось и на последующих этапах (p >0,05, p >0,05, p >0,05). Тем не менее показатель средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHС) на исходном этапе в ОГ был на 7,4% ниже, чем в КГ (320,1±18,5 против 345,6±18,7 г/л). В дальнейшем статистическое различие данного показателя не было достоверным в ОГ I (p>0,05). Данный факт – закономерное влияние проводимой специфической терапии, направленной на нормализацию показателей эритропоэза. Помимо лабораторных данных нарушения гемопоэза, обусловленные приемом антиретровирусных препаратов, иллюстрирует и морфологическая картина эритроцитов, представленная на рис. 1 (cм. на вклейке).

Как видно на рис. 1 (А и Б) практически отсутствуют клетки правильной двояковогнутой формы, характерны выраженный пойкилоцитоз, анизоцитоз, гипохромия красных кровяных телец. Среди
представленных эритроцитов преобладают сфероциты, что указывает на аномалии мембраны эритроцитов, нарушение их деформируемости и готовности клеток к гемолизу. Также на рис. 1 имеется небольшое количество кодоцитов и шистоцитов, что косвенно указывает на нарушение функции печени. Повышена и агрегационная способность эритроцитов (наиболее наглядно отражено на рис. 1Б). Данное состояние приводит к нарушению транскапиллярного обмена, выбросу биологически активных веществ, нарушению функционирования тромбоцитов.

На рис. 2 (см. на вклейке) эритроциты уменьшены в объеме, появились клетки правильной двояковогнутой формы, менее выражены анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия эритроцитов.
Патологические формы эритроцитов, такие как кодоциты, сфероциты, шистоциты практически
отсутствуют, что говорит о более эффективном функционировании эритроцитов.

Существенным фактором риска развития расстройств гемокоагуляции у ВИЧ-инфицированных
женщин на фоне приема АРВТ является тромбоцитопения, обусловленная снижением выработки тромбоцитов и ускоренной их деструкцией. Помимо тромбоцитопении, развитие коагулопатии также связано с нарушением синтетической функции печени и пониженным образованием факторов свертывания крови, в основном на фоне приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеаз [9, 16]. При анализе лабораторных показателей свертывающей системы крови было выявлено статистически достоверное снижение числа тромбоцитов в ОГ, обеих подгруппах на I и II этапах исследования. Однако предоперационная подготовка пациенток ОГ I привела к достоверному увеличению числа тромбоцитов у данной категории пациенток по сравнению с ОГ II. Также предоперационная подготовка пациенток ОГ I привела к достоверному снижению уровня АЧТВ, МНО, протромбинового времени (ПВ), D-димера, а также увеличению времени спонтанного эуглобулинового лизиса и уровня фибриногена (табл. 2). Различия по анализируемым показателям между ОГ I и ОГ II были также статистически достоверными, начиная со II этапа исследования, что также указывает на адекватность выбранной лечебной концепции. Учитывая противоречивость литературных данных и неоднозначность лабораторных показателей свертывающей системы крови, нами была выполнена тромбоэластография (ТЭГ) в обеих группах на всех этапах исследования. В ходе проведенного исследования была выявлена достоверно значимая склонность к гипокоагуляции у пациенток ОГ как за счет невысокого уровня тромбоцитов (показатель MA), так и за счет недостаточности ферментативной части системы гемостаза (показатели r, к, a). Однако у пациенток ОГ I на II этапе исследования отмечалось достоверное снижение показателей r и к, a также достоверное увеличение показателя а и МА по сравнению с ОГ II. По отношению к КГ показатели ОГ I имели достоверные отличия за исключением показателя r. Достоверное увеличение показателя LY 30% в ОГ на начальном этапе исследования свидетельствовало о склонности ВИЧ-инфицированных беременных к патологическому фибринолизу. Предоперационная подготовка пациенток ОГ I привела к достоверному снижению данного показателя. Коагуляционный индекс (CI) был достоверно ниже в ОГ, даже у пациенток, получающих предоперационную подготовку. Тем не менее в ОГ I эти изменении были достоверно менее значимыми по сравнению с ОГ II (табл. 3).

Таблица 3. Показатели ТЭГ в КГ и ОГ на этапах исследования.

Заключение

Как литературные данные, так и наши наблюдения свидетельствуют о том, что прием антиретровирусных препаратов вызывает определенные изменения в системе гомеостаза, при этом чаще всего возникают анемия, тромбоцитопения и гипокоагуляционные сдвиги. Причиной развития анемии является нарушение эритропоэза. Развитие коагулопатии связано с нарушением синтетической функции печени и пониженным образованием факторов свертывания крови. Разработанная нами целенаправленная предоперационная подготовка ВИЧ-инфицированных беременных помогает нивелировать возникшие изменения. Терапия преднизолоном не привела к достоверному увеличению числа тромбоцитов, следовательно, необходимы альтернативне пути коррекции данных нарушений. Проведенные исследования подчеркивают необходимость дальнейшего изучения проблемы и целесообразность подбора альтернативных схем химиопрофилактики.

Список литературы

1. Приказ МЗ РФ N 606 от 19.12.2003 "Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку и образца информированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ"
2. Ananworanich J., Pharnuphak N., Nuesch R., Apateerapong W. et al. . Recurrent thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis . 2003; 37: 723-725.
3. de Andrade C.M., Duarte G., Quintana S.M., Montes M.B.A., Toloi M.R.T. Effect of antiretroviral therapy on hemostasis in Brazilian pregnant women with HIV infection. J. Blood Coagulation and fibrinolysis.2007, Vol/ 18; NUMB 8, pages 769-774.
4. Clarke S.M., Mulcahy F., Healy C.M. et al. The efficacy and tolerability of combination antiretroviral therapy in pregnancy: infant and maternal outcome. Internat J STD AIDS, 2000. 11(4):220-3.
5. European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 380-7.
6. Fabricius E.M., Schramm W., Goebel F.D., Schmitz K., Patzak A., Hammel G. International Conference on AIDS. Fibrinolysis and endothelin in retinal and conjunctival microangiopathy in HIV-infection. Int Conf AIDS. 2002 Jul 19-24; 8: 77 (abstract no. PuB 7172).
7. Henry D.H., Beall G.N., Benson C.A. et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy. Ann Intern Med. 2002;117:739-748.
8. Hill J.B., Sheffield JS, Zeeman G.G., Wendel GD. Hepatotoxicity with antiretroviral treatment of pregnant women. Obstet Gynecol., 2001; 98: 909-11
9. Jong Е , Louw S., Meijers J.C., de Kruif M.D., ten Cate H., Büller H.R., Mulder J.W., van Gorp E.C. The hemostatic balance in HIV-infected patients with and without antiretroviral therapy: partial restoration with antiretroviral therapy. (AIDS Patient Care STDS. 2009 Dec;23(12):P.1001-1007.
10. Kontorinis N., Dieterich D.T. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis, 2003. 23(2):P. 173-182.
11. Lorenzi P., Spicher V.M., Laubereau B. et al. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. Swiss HIV Cohort Study, the Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, and the Swiss Neonatal HIV Study. AIDS,2008. 12(18):F241-7
12. Richard O., Judith E.А.,Helen Ogefere O., Evelyn Omokaro U., Chinedu C. Haemorheologic and fibrinolytic activity in Nigerian HIV infected patients. Health Sci. 2008 December; 8(4): 217–219
13. Spire B., Duran S., Souville M. et al. Highly active antiretroviral therapies (HAART) in HIV-infected patients: from a predictive to a dynamic approach // Soc. Sci. Med. — 2002. — Vol. 54. — P.1481-1496.
14. Swindells, S., Zheng, J., Gendelman H.E. (2006) HIV-associated dementia: new insights into disease pathogenesis and therapeutic interventions. AID S Patient Care and STDs, 13, P.153–163.
15. Watts D.H., Balasubramanian R., Maupin R.T. et al. Maternal toxicity and pregnancy complications in human immunodeficiency virus-infected women receiving antiretroviral therapy: PACTG 316. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:
16. Yu-Min P. Shen. Thrombosis and a Hypercoagulable State in HIV-Infected Patients. University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Texas. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, Vol. 10, No. 3, 277-280 (2004), DOI: 10.1177/107602960401000311

Об авторах / Для корреспонденции

Шифман Ефим Муневич, профессор, доктор медицинских наук, заместитель директора по лечебной работе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова», г. Москва, ул. Академика Опарина, 4. E-mail:eshifman@mail.ru

Ройтман Евгений Витальевич – Президент Всероссийского научного общества «Клиническая гемостазиология», заведующий лабораторией физиологии и патологии гемостаза ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева» Минздравсоцразвития России, Москва, профессор, доктор биологических наук. Тел:+7 903 144 46 34. E-mail:roitman@hemostas.ru

Кругова Лидия Владимировна, врач высшей категории, врач ординатор отделения анестезиологии-реанимации для беременных, рожениц и родильниц Межрайонного перинатального центра МУЗ «Клиническая больница №5», г.о.Тольятти. 445056, Тольятти, бульвар Здоровья, 25. E-mail:likrugova@yandex.ru. Тел. раб: +7(8482) 38-98-80

Вартанов Владимир Яковлевич, доктор медицинских наук, главный анестезиолог-реаниматолог МУЗ «Клиническая больница №5», заведующий отделением анестезиологии-реанимации для беременных, рожениц и родильниц Межрайонного перинатального центра МУЗ «Клиническая больница № 5», г.о.Тольятти. 445056, Тольятти, бульвар Здоровья,25. E-mail:vartan9@yandex.ru. Тел. раб: +7(8482) 38-98-80

Хуторская Наталья Николаевна, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по акушерству МУЗ «Клиническая больница №5», г.о. Тольятти. 445056, Тольятти, бульвар Здоровья,25. Тел. раб:+7(8482)30-98-16

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь