Гемостазиологические аспекты опухолевого роста

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о патогенетических особенностях взаимодействия системы гемостаза в условиях опухолевого роста.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в e-Library и Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 15 лет.
Результаты. Описаны патогенетические механизмы участия тканевого фактора в процессе опухолевого роста как наиболее значимого опухолевого прокоагулянта. Отдельный раздел посвящен патофизиологии опухолевого неоангиогенеза. Подробно раскрывается роль эндотелиальной активации в процессе опухолевого роста.
Заключение. Патофизиологические особенности опухолевого роста делают рак, возможно, наилучшим примером приобретенной тромбофилии. Улучшение понимания патофизиологии тромбофилии при раке должно обеспечить клиницистов более точным обоснованием более агрессивных и определенных стратегий противотромботического лечения у больных злокачественными опухолями.

По современным представлениям, тромбозы вен и артерий, тромбоэмболии, хронический синдром диссеминированного или локального внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) являются грозными осложнениями у онкологических больных. Клинически венозный тромбоэмболизм и рак имеют два основных проявления: с одной стороны тромбоз может быть единственным клиническим симптомом скрыто протекающего рака, с другой – у пациентов с выявленным раком на всех стадиях заболевания может развиться тромбоз. В настоящее время уже не вызывает сомнений, что у больных онкологическими заболеваниями тромбозы и тромбоэмболии возникают значительно чаще, о чем свидетельствуют современные многоцентровые исследования.

Патогенез взаимодействия раковой клетки и системы гемостаза

В процессе опухолевой прогрессии маскировка злокачественно трансформированных клеток от эффекторов иммунной системы в числе прочего обеспечивается наличием барьера из фибрина. Фибриновые волокна всегда присутствуют в любой опухолевой ткани, что особенно характерно для зоны активной пролиферации малигнизированных клеток. В зоне опухоли мощный фибриновый барьер образуется за счет извращения процессов перманентной стимуляции фибриногенеза и сопутствующего фибринолиза. Со стороны опухолевых клеток инициирующее воздействие на компоненты системы гемостаза и процесс образования фибрина опосредуется присутствующими в зоне опухоли макрофагами, реакция которых на малигнизированные клетки выражается усилением продукции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-α (TNF-α, ФНО-α), интерлейкинов (IL-1, IL-6, IL-8) и других активных молекул. На поверхности клеток эндотелия и активированных макрофагов провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию тканевого фактора свертывания крови [1, 2].

В очаге опухолевого роста защитная роль фибрина искажается, и трансформированные клетки используют фибриновую сетку как механический барьер от клеток иммунной системы. Фибрин также повышает устойчивость малигнизированных клеток к химиотерапии. В целом, фибрин является для раковых клеток и основным трофическим материалом. Раковые клетки потребляют фибрин в 10 раз более активно, чем другие белки. В структуре опухолевой ткани фибрин выполняет, кроме того, функцию внеклеточного матрикса. Нити фибрина оказывают стимулирующее действие на фибробласты, присутствие которых в опухоли необходимо для поддержания концентрации потребляемых раковыми клетками ростовых факторов и секреции компонентов, входящих в строму опухолевой ткани. Злокачественно трансформированные клетки используют фибрин в своих целях благодаря их способности определенным образом контролировать активность фибринолитической компоненты гемостаза – системы плазмин – тканевые ингибиторы – активаторы плазминогена [3, 4].

Патогенез тромбофилии у онкологических пациентов включает факторы, связанные с ответом на опухоль (воспаление, острофазовая реакция, диспротеинемия, очаговые некрозы, гемодинамические нарушения), а также специфические факторы, обусловленные самими опухолевыми клетками и связанными c опухолью макрофагами. А именно: прокоагулянтная и фибринолитическая активность раковых клеток, их взаимодействие с тромбоцитами, мононуклеарными макрофагами и эндотелием, неоангиогенез, лечебные мероприятия (химиотерапия, гормонотерапия). Опухолевые клетки активируют коагуляционную систему или систему фибринолиза, создавая условия для дальнейшего своего распространения, стимуляции ангиогенеза, повышения сосудистой проницаемости, что в свою очередь способствует метастазированию.

Адгезия тромбоцитов к субэндотелиальным соединительнотканным компонентам осуществляется за счет взаимодействия гликопротеиновых рецепторов (GР) тромбоцитов с коллагеном субэндотелиального матрикса или с другими реактивными адгезивными протеинами, включающими фактор Виллебранда (vWF), фибриноген, фибронектин, ламинин, витронектин и тромбоспондин [5].

В процессе развития онкологического процесса определяющую роль играет взаимодействие между опухолевой тканью, системой гемостаза и иммунной системой. Иммунная система с одной стороны является системой, защищающей организм от внешних воздействий, с другой стороны препятствует распространению эндогенных патологических процессов. Однако в тесном взаимодействии с системой гемостаза иммунный ответ может, в свою очередь, спровоцировать развитие одного из самых грозных патологических процессов – тромбоза и тромбоэмболии.

Ключевым звеном развития воспаления является повреждение сосудистого эндотелия (рис. 1). Формирование эндотелиальной дисфункции происходит под действием широкого спектра медиаторов воспаления и обусловливает активацию процессов коагуляции, системы комплемента, клеток крови, в первую очередь макрофагов и нейтрофилов. В результате массивного выброса провоспалительных цитокинов происходит непрерывная стимуляция лейкоцитов, макрофагов, их неконтролируемая активация и высвобождение широкого спектра медиаторов воспаления, включая цитокины, фактор активации тромбоцитов (PAF), колониест...

Макацария А.Д., Воробьев А.В.