Генетическая предрасположенность к развитию мерцательной аритмии у больных гипертонической болезнью

Изучена ассоциация генов ? адренорецепторов 1, 2 и 3 го типов (ADRB1, ADRB2, ADRB3), коннексина (CX40) и вольтаж запираемого калиевого канала 2 го типа (KCNH2) с возникновением мерцательной аритмии у больных гипертонической болезнью. Обследованы 102 больных гипертонической болезнью, у 51 осложнившейся мерцательной аритмией (МА). Группы были сопоставимыми по полу, возрасту, индексу Кетле, наличию сопутствующих заболеваний. Определяли аллели и генотипы полиморфных маркеров G( 44)A и A71G гена CX40, Lys897Thr гена KCNH2, Ser49Gly гена ADRB1, Trp64Arg гена ADRB3 с помощью полимеразной цепной реакции. Объем левого предсердия оказался у больных МА достоверно большим (88,7±4,13 и 65,4±3,96 мл соответственно; р=0,001). Ассоциации генотипов полиморфных маркеров Ser49Glu гена ADRB1, G(-44)A и A71G гена CX40, Lys897Thr гена KCNH2, с возникновением МА у больных с артериальной гипертонией не выявлено. Для полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 частота аллеля Trp оказалась достоверно выше (отношение шансов — ОШ 2,20; p=0,0176), а частота аллеля Arg достоверно меньше (ОШ 0,43; p=0,0176) в группе больных с МА. У больных с МА оказалась достоверно меньше частота генотипа Arg/Arg (ОШ 0,24; р=0,0257).

Мерцательная аритмия (МА) — одно из самых распро­страненных нарушений ритма сердца, нуждающихся в лечении. Она встречается в 0,4% случаев, а среди гос­питализированных больных — в 2—5% случаев.

Патогенез МА обусловлен возникновением множествен­ных очагов «повторного входа» (re-entry) в фибриллирующих предсердиях. Важная роль в патогенезе МА принадлежит также увеличению неравномерности рефрактерного периода в миофибриллах и замедлению скорости проведения элект­рического импульса по миокарду предсердий. Известна роль ряда заболеваний в формировании предрасположенности к этому нарушению ритма. Гипертоническая болезнь (ГБ) находится в ряду наиболее частых причин МА, однако до настоящего времени патогенетические механизмы, реализуемые в этом случае, мало изучены.

Генетическая предрасположенность к МА впервые была описана в 1943 г. [1]. В настоящее время существует мнение, что семейные случаи МА возникают значительно чаще, чем считалось ранее [2]. Есть данные литературы и о возможной ассоциации с МА генетических маркеров, связанных с регуляцией артериального давления и гипертрофией миокарда, процессами воспаления: гена эндотелиальной NO-синтетазы, гена ангиотензинпревращающего фермента, гена β₃-субъединицы белка G, гена синтетазы простациклина, гена β₂-адренорецептора, гена интерлейкина-6.

Однако в первую очередь исследуются ассоциации полиморфизма генов, кодирующих компоненты ионных каналов — коннексина, калиевых каналов.

Целью исследования было изучение ассоциации генов β-адренорецепторов 1, 2 и 3-го типов (ADRB1, ADRB2, ADRB3), коннексина (CX40) и вольтаж-запираемого калиевого канала 2-го типа (KCNH2) с возникновением МА у больных ГБ.

Материал и методы

В исследование вошли 102 больных гипертонической болезнью (ГБ), наблюдавшихся амбулаторно и стацио­нарно в Городской клинической больнице № 51 Москвы в период с декабря 2005 г. по июнь 2008 г.

Группу больных ГБ, осложненной развитием мерцатель­ной аритмией (МА), составил 51 больной. Для каждого больного, страдающего МА, был подобран больной конт­рольной группы, страдающий артериальной гипертонией, сопоставимый по полу, возрасту, классу артериальной гипертонии, индексу Кетле, наличию сопутствующей ишемической болезни сердца, сахарного диабета.

В исследование не включали больных, перенесших инфаркт миокарда, с декомпенсированной сердечной недостаточностью, с тромбоэмболическим синдромом, с клапанными пороками сердца, с известными заболе­ваниями щитовидной железы на момент обследования и другими явными причинами развития МА.

Клиническая характеристика больных МА и больных конт­рольной группы представлена в табл. 1. Группы были полностью сопоставимы по основным клиническим характеристикам, однако у больных с МА длительность ГБ была несколько меньше (12,2±0,8 и 15,9±1,5 года соответственно; р=0,044).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных мерцательной аритмией и контрольной группы.

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: ГБ — гипертоническая болезнь; МА — мерцательная аритмия; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление. * — данные представлены в виде абсолютного числа больных.

Эхокардиографию (ЭхоКГ) проводили на ультразву­ковом аппарате ACUSON-128XP (Acuson, США). ЭхоКГ в покое выполняли в В- и М-режимах с использованием стандартных позиций. Измеряли линейные показатели, рассчитывали объемы левого желудочка (ЛЖ) и предсердий, фракции выброса ЛЖ. Допплерографическое исследование использовали для оценки диастолической функции ЛЖ и выраженности регургитаций.

Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. DevereuxnN. Reichek (1977) [3], индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) — как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела.

ЭхоКГ у больных с МГ проводили не ранее чем через 3 нед после восстановления синусового ритма.

Для определения аллелей и генотипов генов-кандидатов выделяли геномную ДНК из венозной крови обследуемых методом фенолхлороформной экстракции. Амплификацию полиморфных участков генов проводили на амплификаторе РНС-2 (Techne, Великобритания). Агарозные гели окраши­вали бромистым этидием, полиакриламидные — нитратом серебра. Аллели и генотипов изученных полиморфных маркеров генов-кандидатов определяли с помощью мето­дик, описанных нами ранее [4]. В табл. 2 представлены гены и их полиморфные маркеры, выбранные в качестве возможных генов-кандидатов.

Таблица 2. Последовательности праймеров и рестиктазы полиморфных участков генов CX40, KCNH2, ADRB1, ADRB2 и ADRB3.

Статистическую обработку данных проводили с помо­щью стандартного статистического пакета программ SPSS 13.0. Для количественных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки. Для оценк...

Горшкова Е.С., Минушкина Л.О., Бровкин А.Н., Бражник В.А., Носиков В.В., Затейщиков Д.А.