Генетические аспекты формирования синдрома поликистозных яичников

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.3.16-22

27.03.2016
906

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Изучить имеющиеся в современной литературе данные о генетических маркерах развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).
Материал и методы. Проведен обзор публикаций, посвященных генам-кандидатам развития СПКЯ, ассоциированным с нарушением биосинтеза андрогенов, овуляторной дисфункцией, метаболическими нарушениями.
Результаты. Известно более ста генов-кандидатов развития СПКЯ. В ходе полногеномных исследований на китайской популяции женщин выявлено 11 новых генетических маркеров СПКЯ, соответствующих генам THADA, DENND1A, INSR, C9orf3, YAP1, LHCGR, FSHR, HMG2, TOX3, SUOX, RAB5B. Генетические исследования, проведенные в США и странах Западной Европы, подтвердили межэтническое сходство по 8 генам.
Заключение. Выявление новых полиморфных локусов, ассоциированных с СПКЯ у женщин различных популяций, обосновывает целесообразность проведения дальнейших генетических клинико-ассоциативных и функциональных исследований для изучения вклада данных генов в формирование широкого спектра репродуктивных и метаболических нарушений.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенной эндокринопатией у женщин репродуктивного возраста. В соответствии с разными диагностическими критериями его частота варьирует от 6 до 20%. По оценкам National Institute of Health (NIH) в 2012 г. только в США число женщин репродуктивного возраста с СПКЯ достигло 5 млн [1]. Научный интерес к проблеме растет, ежегодно издается более 12 тысяч научных публикаций по данной теме [2]. К концу ХХ века на смену ранее существовавшему пониманию СПКЯ как нарушению исключительно репродуктивной функции, пришло новое осмысление синдрома как глобальной проблемы соматического здоровья. СПКЯ характеризуется широким спектром метаболических расстройств, таких как ожирение, дислипидемия (ДЛП), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемия (ГИ), которые ассоциированы с риском кардиоваскулярных заболеваний и сахарного диабета 2-го типа (СД2).

Избыточную массу тела и ожирение имеют 30–40% женщин с СПКЯ. Однако даже при нормальном индексе массы тела риск развития метаболического синдрома среди данного контингента женщин в 2–3 раза выше, а риск СД2 – в 7–10 раз выше по сравнению со здоровыми женщинами. Приблизительно у 20% пациенток с СПКЯ метаболический синдром манифестируется уже к 20 годам, у 30–50% – после 30 лет [3, 4]. ГИ является компенсаторным ответом организма на резистентность тканей к инсулину и приводит к повышению продукции андрогенов, снижению синтеза в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ) и увеличению уровня биологически доступного тестостерона. Избыточное действие андрогенов в сочетании с аномальной экспрессией ЛГ и его рецептора приводит к снижению апоптоза, нарушению селекции доминантного фолликула и типичной морфологической картине поликистозных яичников. Конечным репродуктивным исходом ГИ являются нарушения фолликулогенеза, ановуляция и бесплодие [2].

Причины развития СПКЯ и связанных с ним метаболических и репродуктивных нарушений до конца не ясны. Отсутствие единой концепции объясняется гетерогенностью клинической картины заболевания, особенно среди представительниц различных этнических групп. В настоящее время СПКЯ принято рассматривать как заболевание с наследственной предрасположенностью. Следует отметить, что среди этиологических факторов присутствуют как генетические особенности пациентки, так и воздействие факторов внешней среды.

В пользу генетических причин развития СПКЯ говорят многочисленные обсервационные исследования, проведенные на женщинах из моно- и дизиготных двоен. Согласно данным, полученным J.M. Vink (2006) при изучении близнецов голландской популяции, наследуемость СПКЯ достигает 70% [5]. Близкие родственники женщин с СПКЯ даже мужского пола имеют повышенный риск НТГ и метаболического синдрома [6].

В последние десятилетия идет активный поиск генов-кандидатов формирования СПКЯ. Описано более 100 генетических маркеров, потенциально взаимосвязанных с развитием синдрома. Однако значение лишь некоторых из них было подтверждено в повторных исследованиях. Приоритетным является изучение полиморфизма генов, ассоциированных с нарушением фолликулогенеза, синтеза половых стероидов и метаболическими расстройствами.

Считается, что пути, связывающие репродуктивную функцию и метаболические процессы, эволюционно закреплены. Это было показано еще на Caenorhabditis и Drosophila [7]. Тандем гиперандрогении (ГА) и инсулинорезистентности (ИР) расценивается многими учеными как метаболическая «бережливость», то есть эволюционно закрепленный механизм адаптации к отсутствию достаточного количества пищи [8]. Учитывая тесную связь гормональных и метаболических нарушений, неудивительно, что первоначально область научного поиска факторов риска СПКЯ охватывала гены, играющие роль в развитии СД2. Наиболее изучены гены, участвующие в реализации инсулинового сигнала: ген инсулинового рецептора – INSR, субстратов инсулинового рецептора – IRS, вторичных мессенджеров инсулинового сигнала – протеинкиназ и транспортера глюкозы GLUT4. Известно, что нарушение внутриклеточной передачи инсулинового сигнала на уровне IRS и активируемой им фосфатидилинозитол-3-киназы может индуцировать ИР с последующим формированием метаболической и репродуктивной дисфункции. Известны два полиморфных локуса гена IRS, ассоциированных, как с СД2, так и с СПКЯ: rs1801278 в IRS-1и rs1805097 IRS-2 [9–11].

Ген TCF7L2, известный также как TCF4-фактор транскрипции wnt-сигнального пути, функционирует как ядерный рецептор В-катенина, участвует в регуляции экспрессии генов, регулирующих клеточный рост и дифференцировку. Считается, что активация TCF7L2 приводит к снижению экспрессии проглюкагона и подавлению контринсулярного действия глюкагона [12]. Носительство мутантных аллелей гена связывают с развитием ИР, дисфункцией В-клеток, НТГ, ДЛП, высоким риском развития СД2. Предполагают, что полиморфизм гена TCF7L2 вовлечен в патогенез СПКЯ через нарушение углеводного гомеостаза. Однако при сравнительном анализе однонуклеотидных полиморфизмов (sing...

Список литературы

1. National Institutes of Health. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3-5, 2012. Final report. Executive summery.

2. Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr. Rev. 2012; 33(6): 981-1030.

3. Legro R.S., Kunselman A.R., Dodson W.C., Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(1): 165-9.

4. Apridonidze T., Essah P.A., Luorno M.J., Nestler J.E. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(4): 1929-35.

5. Vink J.M., Sadrzadeh S., Lambalk C.B., Boomsma D.I. Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(6): 2100-4.

6. Yildiz B.O., Yarali H., Oguz H., Bayraktar M. Glucose intolerance, insulin resistance, and hyperandrogenemia in first degree relatives of women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(5): 2031-6.

7. Kenyon C. A pathway that links reproductive status to lifespan in Caenorhabditis elegans. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010; 1204: 156-62.

8. Holte J., Bergh T., Berne C., Berglund L., Lithell H. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79(5): 1052-8.

9. Simoni M., Tempfer C.B., Destenaves B., Fauser B.C. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response. Hum. Reprod. Update. 2008; 14(5): 459-84.

10. Ruan Y., Ma J., Xie X. Association of IRS-1 and IRS-2 genes polymorphisms with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Endocr. J. 2012; 59(7): 601-9.

11. Сухих Г.Т., Бирюкова А.М., Назаренко Т.А., Захаржевская Н.Б., Дуринян Э.Р., Генерозов Э.В., Говорун В.М. Анализ ассоциативных связей полиморфизмов генов с синдромом поликистозных яичников и эндокринно-метаболическими нарушениями. Акушерство и гинекология. 2011; 5: 49-53.

12. Shao W., Wang D., Chiang Y.T., Ip W., Zhu L., Xu F. et al. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 controls gut and brain proglucagon gene expression and glucose homeostasis. Diabetes. 2013; 62(3): 789-800.

13. Biyasheva A., Legro R.S., Dunaif A., Urbanek M. Evidence for association between polycystic ovary syndrome (PCOS) and TCF7L2 and glucose intolerance in women with PCOS and TCF7L2. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94(7): 2617-25.

14. Shen W.J., Li T.R., Hu Y.J., Liu H.B., Song M. Relationships betweenTCF7L2 genetic polymorphisms and polycystic ovary syndrome risk: a meta-analysis. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2014; 12(4): 210-9.

15. Song do K., Lee H., Oh J.Y., Hong Y.S., Sung Y.A. FTO gene variants are associated with PCOS susceptibility and hyperandrogenemia in young Korean women. Diabetes Metab. J. 2014; 38(4): 302-10.

16. Li T., Wu K., You L., Xing X., Wang P., Cui L. et al. Common variant rs9939609 in gene FTO confers risk to polycystic ovary syndrome. PLoS One. 2013; 8(7): e66250.

17. Petry C.J., Ong K.K., Michelmore K.F., Artigas S., Wingate D.L., Balen A.H. et al. Association of aromatase (CYP19) gene variation with features of hyperandrogenism in two populations of young women. Hum. Reprod. 2005; 20(7): 1837-43.

18. Baghaei F., Rosmond R., Westberg L., Hellstrand M., Eriksson E., Holm G., Björntorp P. The CYP19 gene and associations with androgens and abdominal obesity in premenopausal women. Obes. Res. 2003; 11(4): 578-85.

19. Xita N., Lazaros L., Georgiou I., Tsatsoulis A. CYP19 gene: a genetic modifier of polycystic ovary syndrome phenotype. Fertil. Steril. 2010; 94(1): 250-4.

20. Pérez M.S., Cerrone G.E., Benencia H., Márquez N., De Piano E., Frechtel G.D. Polymorphism in CYP11alpha and CYP17 genes and the etiology of hyperandrogenism in patients with polycystic ovary syndrome. Medicina (B Aires). 2008; 68(2): 129-34.

21. Ding D., Xu L., Menon M., Reddy G.P., Barrack E.R. Effect of a short CAG (glutamine) repeat on human androgen receptor function. Prostate. 2004; 58(1): 23-32.

22. Schüring A.N., Welp A., Gromoll J., Zitzmann M., Sonntag B., Nieschlag E. et al. Role of the CAG repeat polymorphism of the androgen receptor gene in polycystic ovary syndrome (PCOS). Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2012; 120(2): 73-9. doi: 10.1055/s-0031-1291343.

23. Dasgupta S., Sirisha P.V., Neelaveni K., Anuradha K., Reddy A.G., Thangaraj K., Reddy B.M. Androgen receptor CAG repeat polymorphism and epigenetic influence among the south Indian women with Polycystic Ovary Syndrome. PLoS One. 2010; 5(8): e12401. doi: 10.1371/journal.pone.0012401.

24. Андреева Е.Н., Семичева Т.В., Веснина А.Ф., Прокофьев С.А., Иванова О.Н., Карпова Е.А., Кириллов М.Ю., Дедов И.И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза СПКЯ. Проблемы репродукции. 2007; 13(6): 29-35.

25. Skrgatic L., Baldani D.P., Cerne J.Z., Ferk P., Gersak K. CAG repeat polymorphism in androgen receptor gene is not directly associated with polycystic ovary syndrome but influences serum testosterone levels. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2012; 128(3-5): 107-12. doi: 10.1016/j.jsbmb.2011.11.006.

26. Shah N.A., Antoine H.J., Pall M., Taylor K.D., Azziz R., Goodarzi M.O. Association of androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(5): 1939-45. doi: 10.1210/jc.2008-0038.

27. Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(1): 161-5.

28. Чернуха Г.Е., Немова Ю.И., Блинова И.В., Руденко В.В. Представленность неслучайной инактивации хромосомы Х и полиморфизма гена андрогенного рецептора при различных фенотипах синдрома поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2013; 4: 38-43

29. Heard E., Clerc P., Avner P. X-chromosome inactivation in mammals. Annu. Rev. Genet. 1997; 31: 571-610.

30. Calvo R.M., Asuncion M., Sancho J., San Millan J.L., Escobar-MorrealeH.F. The role of the CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene and of skewed X-chromosome inactivation, in the pathogenesis of hirsutism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85(4): 1735-40.

31. Xita N., Tsatsoulis A., Chatzikyriakidou A., Georgiou I. Association of the (TAAAA)n repeat polymorphism in the sex hormone-binding globulin (SHBG) gene with polycystic ovary syndrome and relation to SHBG serum levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(12): 5976-80.

32. Lindstedt G., Lundberg P.A., Lapidus L., Lundgren H., Bengtsson C., Björntorp P. Low sex-hormone-binding globulin concentration as independent risk factor for development of NIDDM: 12-year follow-up of population study of women in Gothenborg, Sweden. Diabetes. 1991; 40(1): 123-8.

33. Lapidus L., Lindstedt G., Lundberg P.A., Bengtsson C., Gredmark T. Concentrations of sex-hormone-binding-globulin and corticosteroid binding globulin in serum in relation to cardiovascular risk factors and to 12-year incidence of cardiovascular disease and overall mortality in postmenopausal women. Clin. Chem. 1986; 32(1, Pt1): 146-52.

34. Chen Z.J., Zhao H., He L., Shi Y., Qin Y., Shi Y. et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3. Nat. Genet. 2011; 43(1): 55-9.

35. Shi Y., Zhao H., Shi Y., Cao Y., Yang D., Li Z. et al. Genome-wide association study identifies eightnew risk loci for polycystic ovary syndrome. Nat. Genet. 2012; 44(9): 1020-5. doi: 10.1038/ng.2384.

36. Capalbo A., Sagnella F., Apa R., Fulghesu A.M., Lanzone A., Morciano A. et al. The 312N variant of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LHCGR) confers up to 2 7-fold increased risk of polycystic ovary syndrome in a Sardinian population. Clin. Endocrinol. (Oxford). 2012; 77(1): 113-9.

37. Wang P., Zhao H., Li T., Zhang W., Wu K., Li M. et al. Hypomethylation of the LH/choriogonadotropin receptor promoter region is a potential mechanism underlying susceptibility to polycystic ovary syndrome. Endocrinology. 2014; 155(4): 1445-52.

38. Lazaros L., Hatzi E., Xita N., Takenaka A., Sofikitis N., Zikopoulos K., Georgiou I. Influence of FSHR diplotypes on ovarian response to standard gonadotropin stimulation for IVF/ICSI. J. Reprod. Med. 2013; 58(9-10): 395-401.

39. Sun L., Peng Y., Sharrow A.C., Iqbal J., Zhang Z., Papachristou D.J. et al. FSH directly regulates bone mass. Cell. 2006; 125(2): 247-60.

40. Marat A.L., Dokainish H., McPherson P.S. DENN domain proteins: regulators of Rab GTPases. J. Biol. Chem. 2011; 286(16): 13791-800.

41. Del Villar K., Miller C.A. Down-regulation of DENN/MADD, a TNF receptor binding protein, correlates with neuronal cell death in Alzheimer’s disease brain and hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(12): 4210-5.

42. Kawamura K., Cheng Y., Suzuki N., Deguchi M., Sato Y., Takae S. et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(43): 17474-9. doi: 10.1073/pnas.1312830110.

43. Goodarzi M.O., Jones M.R., Li X., Chua A.K., Garcia O.A., Chen Y.D. et al. Replication of association of DENND1A and THADA variants with polycystic ovary syndrome in European cohorts. J. Med. Genet. 2012; 49(2): 90-5.

44. Louwers Y.V., Stolk L., Uitterlinden A.G. Replication of Chinese PCOS susceptibility loci in patients diagnosed with PCOS from Caucasian descent. In: Poster presented at: 95th Annual Meeting of the Endocrine Society. June 15–18, 2013, San Francisco, CA. Poster MON-549.

45. Goodarzi M.O., Jones M.R., Li X., Chua A.K., Garcia O.A., Chen Y.D. et al. Replication of association of DENND1A and THADA variants with polycystic ovary syndrome in European cohorts. J. Med. Genet. 2012; 49(2): 90-5. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100427.

46. Welt C.K., Styrkarsdottir U., Ehrmann D.A., Thorleifsson G., Arason G., Gudmundsson J.A. et al. Variants in DENND1A are associated with polycystic ovary syndrome in women of European ancestry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(7): E1342-7.

47. Louwers Y.V., Stolk L., Uitterlinden A.G., Laven J.S. Cross-ethnic meta-analysis of genetic variants for polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(12): E2006-12.

48. Brower M.A., Jones M.R., Rotter J.I., Krauss R.M., Legro R.S., Azziz R., Goodarzi M.O. Further investigation in europeans of susceptibility variants for olycystic ovary syndrome discovered in genome-wide association studies of Chinese individuals. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(1): E182-6. doi: 10.1210/jc.2014-2689.

49. Cui L., Zhao H., Zhang B., Qu Z., Liu J., Liang X. et al. Genotype-phenotype correlations of PCOS susceptibility SNPs identified by GWAS in a large cohort of Han Chinese women. Hum. Reprod. 2013; 28(2): 538-44.

50. Cui L., Li G., Zhong W., Bian Y., Su S., Sheng Y. Polycystic ovary syndrome susceptibility single nucleotide polymorphisms in women with a single PCOS clinical feature. Hum. Reprod. 2015; 30(3): 732-6.

51. McAllister J.M., Modi B., Miller B.A., Biegler J., Bruggeman R., Legro R.S., Strauss J.F. 3rd. Overexpression of a DENND1A isoform produces a polycystic ovary syndrome theca phenotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(15): E1519-27. doi: 10.1073/pnas.1400574111.

Поступила 25.09.2015
Принята в печать 02.10.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Найдукова А.А., аспирант отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 675-00-97
Каприна Е.К., аспирант отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 129-41-18
Донников А.Е., к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов исследования, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 684-52-47. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Чернуха Г.Е., д.м.н., профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 999-60-00. E-mail:g_chernukha@oparina4.ru

Для цитирования: Найдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е., Чернуха Г.Е. Генетические аспекты формирования синдрома поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 16-22.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.3.16-22

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь