Генетические аспекты формирования синдрома поликистозных яичников

Цель исследования. Изучить имеющиеся в современной литературе данные о генетических маркерах развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).
Материал и методы. Проведен обзор публикаций, посвященных генам-кандидатам развития СПКЯ, ассоциированным с нарушением биосинтеза андрогенов, овуляторной дисфункцией, метаболическими нарушениями.
Результаты. Известно более ста генов-кандидатов развития СПКЯ. В ходе полногеномных исследований на китайской популяции женщин выявлено 11 новых генетических маркеров СПКЯ, соответствующих генам THADA, DENND1A, INSR, C9orf3, YAP1, LHCGR, FSHR, HMG2, TOX3, SUOX, RAB5B. Генетические исследования, проведенные в США и странах Западной Европы, подтвердили межэтническое сходство по 8 генам.
Заключение. Выявление новых полиморфных локусов, ассоциированных с СПКЯ у женщин различных популяций, обосновывает целесообразность проведения дальнейших генетических клинико-ассоциативных и функциональных исследований для изучения вклада данных генов в формирование широкого спектра репродуктивных и метаболических нарушений.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенной эндокринопатией у женщин репродуктивного возраста. В соответствии с разными диагностическими критериями его частота варьирует от 6 до 20%. По оценкам National Institute of Health (NIH) в 2012 г. только в США число женщин репродуктивного возраста с СПКЯ достигло 5 млн [1]. Научный интерес к проблеме растет, ежегодно издается более 12 тысяч научных публикаций по данной теме [2]. К концу ХХ века на смену ранее существовавшему пониманию СПКЯ как нарушению исключительно репродуктивной функции, пришло новое осмысление синдрома как глобальной проблемы соматического здоровья. СПКЯ характеризуется широким спектром метаболических расстройств, таких как ожирение, дислипидемия (ДЛП), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемия (ГИ), которые ассоциированы с риском кардиоваскулярных заболеваний и сахарного диабета 2-го типа (СД2).

Избыточную массу тела и ожирение имеют 30–40% женщин с СПКЯ. Однако даже при нормальном индексе массы тела риск развития метаболического синдрома среди данного контингента женщин в 2–3 раза выше, а риск СД2 – в 7–10 раз выше по сравнению со здоровыми женщинами. Приблизительно у 20% пациенток с СПКЯ метаболический синдром манифестируется уже к 20 годам, у 30–50% – после 30 лет [3, 4]. ГИ является компенсаторным ответом организма на резистентность тканей к инсулину и приводит к повышению продукции андрогенов, снижению синтеза в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ) и увеличению уровня биологически доступного тестостерона. Избыточное действие андрогенов в сочетании с аномальной экспрессией ЛГ и его рецептора приводит к снижению апоптоза, нарушению селекции доминантного фолликула и типичной морфологической картине поликистозных яичников. Конечным репродуктивным исходом ГИ являются нарушения фолликулогенеза, ановуляция и бесплодие [2].

Причины развития СПКЯ и связанных с ним метаболических и репродуктивных нарушений до конца не ясны. Отсутствие единой концепции объясняется гетерогенностью клинической картины заболевания, особенно среди представительниц различных этнических групп. В настоящее время СПКЯ принято рассматривать как заболевание с наследственной предрасположенностью. Следует отметить, что среди этиологических факторов присутствуют как генетические особенности пациентки, так и воздействие факторов внешней среды.

В пользу генетических причин развития СПКЯ говорят многочисленные обсервационные исследования, проведенные на женщинах из моно- и дизиготных двоен. Согласно данным, полученным J.M. Vink (2006) при изучении близнецов голландской популяции, наследуемость СПКЯ достигает 70% [5]. Близкие родственники женщин с СПКЯ даже мужского пола имеют повышенный риск НТГ и метаболического синдрома [6].

В последние десятилетия идет активный поиск генов-кандидатов формирования СПКЯ. Описано более 100 генетических маркеров, потенциально взаимосвязанных с развитием синдрома. Однако значение лишь некоторых из них было подтверждено в повторных исследованиях. Приоритетным является изучение полиморфизма генов, ассоциированных с нарушением фолликулогенеза, синтеза половых стероидов и метаболическими расстройствами.

Считается, что пути, связывающие репродуктивную функцию и метаболические процессы, эволюционно закреплены. Это было показано еще на Caenorhabditis и Drosophila [7]. Тандем гиперандрогении (ГА) и инсулинорезистентности (ИР) расценивается многими учеными как метаболическая «бережливость», то есть эволюционно закрепленный механизм адаптации к отсутствию достаточного количества пищи [8]. Учитывая тесную связь гормональных и метаболических нарушений, неудивительно, что первоначально область научного поиска факторов риска СПКЯ охватывала гены, играющие роль в развитии СД2. Наиболее изучены гены, участвующие в реализации инсулинового сигнала: ген инсулинового рецептора – INSR, субстратов инсулинового рецептора – IRS, вторичных мессенджеров инсулинового сигнала – протеинкиназ и транспортера глюкозы GLUT4. Известно, что нарушение внутриклеточной передачи инсулинового сигнала на уровне IRS и активируемой им фосфатидилинозитол-3-киназы может индуцировать ИР с последующим формированием метаболической и репродуктивной дисфункции. Известны два полиморфных локуса гена IRS, ассоциированных, как с СД2, так и с СПКЯ: rs1801278 в IRS-1и rs1805097 IRS-2 [9–11].

Ген TCF7L2, известный также как TCF4-фактор транскрипции wnt-сигнального пути, функционирует как ядерный рецептор В-катенина, участвует в регуляции экспрессии генов, регулирующих клеточный рост и дифференцировку. Считается, что активация TCF7L2 приводит к снижению экспрессии проглюкагона и подавлению контринсулярного действия глюкагона [12]. Носительство мутантных аллелей гена связывают с развитием ИР, дисфункцией В-клеток, НТГ, ДЛП, высоким риском развития СД2. Предполагают, что полиморфизм гена TCF7L2 вовлечен в патогенез СПКЯ через нарушение углеводного гомеостаза. Однако при сравнительном анализе однонуклеотидных полиморфизмов (sing...

Найдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е., Чернуха Г.Е.