Урология №6 / 2019
Генетические аспекты первичной гипероксалурии: эпидемиология, этиология, патогенез и клинические проявления заболевания
1) ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им И. М. Сеченова» Минздрава РФ (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2) ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А. С. Логинова» ДЗМ, Москва, Россия;
3) ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», Москва, Россия;
4) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия;
5) ГБУЗ Республики Башкортостан «Городская клиническая больница №21», Уфа, Россия;
6) ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», Уфа, Россия
Первичные гипероксалурии – группа редких наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением метаболизма оксалатов с ранним формированием мочекаменной болезни и развитием хронической болезни почек. В основе каждого типа гипероксалурии лежат мутации в генах AGXT, GRHPR, HOGA1, приводящие к нарушению функции определенных ферментов, вовлеченных в метаболизм оксалатов. В данной статье обобщены современные знания об эпидемиологии, молекулярно-генетических и биохимических аспектах патогенеза первичных гипероксалурий. Разные типы первичной гипероксалурии имеют свои особенности манифестации и клинического течения.
Введение. Мочекаменная болезнь (МКБ) является одним из наиболее широко распространенных и склонных к рецидивированию хронических заболеваний. Большой вклад в этиологию заболевания вносят генетические факторы.
И хотя основная доля случаев МКБ имеет мультифакториальную природу, на сегодняшний день известно уже более 80 моногенных форм этой патологии [1]. У большинства (80%) пациентов с МКБ преобладают кальциевые конкременты, которые в 85–90% случаев представляют собой оксалатно-кальциевые уролиты [2]. В клинической практике определенные трудности представляет диагностика случаев МКБ, обусловленных гипероксалурией, вследствие многообразия ее форм. Гипероксалурию можно подразделить на два основных вида: первичную (наследственно обусловленную) и вторичную (возникающую на фоне влияния различных факторов внешней среды).
Первичная гипероксалурия (ПГ) – группа редких наследственных метаболических заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующаяся гиперпродукцией и чрезмерным выделением оксалатов с мочой, что приводит к быстрому развитию МКБ и хронической болезни почек (ХБП). Причиной развития ПГ служит нарушение функции генов, ответственных за метаболизм оксалатов. В зависимости от того, в каком гене произошла мутация, выделяют три типа ПГ. При ПГ 1-го типа описаны мутации гена AGXT, при ПГ 2-го и 3-го типов – мутации в генах GRHPR и HOGA1 соответственно. Все типы ПГ различаются возрастом манифестации, степенью тяжести клинических проявлений и подходом к лечению.
Впервые сообщение о ПГ было сделано C. Lepoutre в 1925 г., описавшим ребенка с многочисленными отложениями оксалата в почках [3]. В 1955 г. H. G. Dunn предложил термин «оксалоз» для обозначения состояния, при котором формируются отложения оксалата в органах и тканях при развитии ХБП. В 1957 г. H. E. Archer et al. впервые определили различие между первичной и вторичной гипероксалурией и предложили термин «первичная гипероксалурия» для описания нефрокальциноза, возникающего в раннем детстве [4]. C. J. Danpure и P. Jennings в 1986 г. установили, что в клетках печени больных ПГ 1-го типа полностью отсутствует пероксисомный фермент аланин-глиоксилатаминотрансферазы (АГТ) [5]. Позднее, в 1990 г., те же авторы показали, что мутации гена AGXT служат причиной дефицита фермента АГТ, приводящего к развитию ПГ 1-го типа [6].
Первичная гипероксалурия 2-го типа впервые описана в 1968 г. как L-глицериновая ацидурия [7]. Однако идентифицировать ген GRHPR, связанный с ПГ 2-го типа, удалось только в 1999 г. [8].
Первичная гипероксалурия 3-го типа впервые описана в 2010 г. R. Belostotsky et al., выявившими мутации в гене HOGA1 у пациентов с МКБ [9].
В 2008 г. был создан европейский консорциум по гипероксалурии – Oxal Europe [10], в который вошли восемь европейских стран: Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Польша, Испания, Швеция и Великобритания. Результатом его работы стало создание базы данных пациентов с ПГ, в которой представлена клиническая, генетическая и биохимическая информация более чем о 526 больных ПГ [11].
Оценка частоты ПГ довольно сложна, поскольку большинство случаев заболевания выявляются поздно или не выявляются при жизни пациента. Так, в проведенном в США исследовании показано, что 42% случаев ПГ диагностируются с существенным опозданием, у 30% пациентов диагноз был поставлен только после развития терминальной почечной недостаточности [12].
Данные о частоте ПГ в различных странах мира представлены в таблице.
К сожалению, точные данные о частоте ПГ в России отсутствуют, до сих пор описаны лишь единичные клинические наблюдения. Однако по данным эпидемиологического исследования, проведенного в 1970–1980-х гг. (с охватом более 100 тыс. детей из 13 регионов России – от Ленинграда до Владивостока), встречаемость оксалатно-кальциевой кристаллурии составила 14:10 тыс. детской популяции [19].
Этиология и патогенез
Первичная гипероксалурия 1-го типа – наиболее тяжелая форма и встречается чаще остальных. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Как уже было отмечено, ПГ 1-го типа обусловлена мутациями в гене AGXT, который расположен на хромосоме 2p37.3 и состоит из 11 экзонов. В данном гене описано более 150 мутаций, приводящих к развитию гипероксалурии с различной остаточной активностью фермента АГТ [11]. Около 75% описанных мутаций этого гена считаются точковыми, из них предположительно 73 миссенс-мутации, 19 нонсенс-мутаций и около 18 однонуклеотидных замен влияют на консенсусные последовательности сайта сплайсинга. Остальные 25% мутаций представлены...
