Вестник Российского общества урологов №3 / 2019
Генетические аспекты первичной гипероксалурии: эпидемиология, этиология, патогенез и клинические проявления
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ (Сеченовский университет), Москва; ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова ДЗМ», Москва
Мочекаменная болезнь (МКБ) является одним из наиболее широко распространенных и склонных к рецидивированию хронических заболеваний. Большой вклад в этиологию заболевания вносят генетические факторы. И хотя основная доля случаев МКБ имеет мультифакториальную природу, на сегодняшний день известно уже более 80 моногенных форм этой патологии. Хорошо известно, что у большинства пациентов с МКБ (80%) преобладают кальциевые конкременты, которые в 85–90% случаев представляют собой оксалатно-кальциевые уролиты. В клинической практике определенные трудности представляет диагностика случаев МКБ, обусловленных гипероксалурией, вследствие многообразия ее форм. Гипероксалурию можно подразделить на два основных вида: первичную гипероксалурию (наследственно обусловленную) и вторичную гипероксалурию (возникающую на фоне влияния различных факторов внешней среды).
Первичная гипероксалурия (ПГ) – группа редких наследственных метаболических заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующаяся гиперпродукцией и чрезмерным выделением оксалатов с мочой, что приводит к быстрому развитию мочекаменной болезни (МКБ) и хронической болезни почек. Причиной развития ПГ является нарушение функции генов, ответственных за метаболизм оксалатов. В зависимости от того, в каком гене произошла мутация, выделяют три типа ПГ. При ПГ 1-го типа описаны мутации гена AGXT, при ПГ 2-го типа и ПГ 3-го типа – мутации в генах GRHPR и HOGA1 соответственно. Все типы ПГ отличаются возрастом манифестации, степенью тяжести клинических проявлений и подходами к лечению.
Впервые сообщение о ПГ было сделано Lepoutre C. в 1925 г., когда он описал клинический случай с многочисленными отложениями оксалата в почках у ребенка. В 1955 г. Dunn H.G. предложил термин «оксалоз» для обозначения состояния, при котором формируются отложения оксалата в органах и тканях при развитии хронической болезни почек (ХБП). В 1957 г. Archer H.E. с соавторами впервые определили различие между первичной и вторичной гипероксалурией и предложили термин «первичная гипероксалурия» для описания нефрокальциноза, возникающего в раннем детстве. Danpure C.J. и Jennings P. в 1986 г. установили, что в клетках печени больных ПГ 1-го типа полностью отсутствует фермент аланин-глиоксилатаминотрансфераза (АГТ). Далее, в 1990 г., эти авторы установили, что мутации гена AGXT являются причиной дефицита фермента АГТ, приводящей к развитию ПГ 1-го типа. ПГ 2-го типа впервые была описана в 1968 г. как L-глицериновая ацидурия. Однако идентифицировать ген GRHPR, связанный с ПГ 2-го типа, удалось только в 1999 г. ПГ 3-го типа впервые описана в 2010 г., когда Belostotsky R. с соавт. выявили мутации в гене HOGA1 у пациентов с МКБ.
В 2008 г. был создан европейский консорциум по гипероксалурии (OxalEurope), в который вошли восемь европейских стран: Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Польша, Испания, Швеция и Великобритания. В результате работы данного консорциума была создана база данных пациентов с ПГ, в которой представлена клиническая, генетическая и биохимическая информация о более чем 526 больных ПГ. Однако оценка частоты ПГ достаточно сложна, поскольку большинство случаев заболевания выявляются поздно или не выявляются при жизни пациента. К сожалению, точные данные о частоте ПГ в России отсутствуют, до сих пор описаны лишь единичные клинические случаи. Однако по данным эпидемиологического исследования, проведенного в 70–80-х гг. прошлого столетия (с охватом более 100 тыс. детей в 13 регионах России от Ленинграда до Владивостока), оксалатно-кальциевая кристаллурия составила 14:10 000 детской популяции.
Этиология и патогенез. Первичная гипероксалурия 1-го типа является наиболее тяжелой формой и встречается чаще остальных. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Как уже отмечалось, ПГ 1-го типа обусловлена мутациями в гене AGXT. Ген AGXT расположен на хромосоме 2p37.3 и состоит из 11 экзонов. В данном гене описано более 150 мутаций, приводящих к развитию гипероксалурии с различной остаточной активностью фермента (АГТ). Около 75% описанных мутаций этого гена являются точковыми мутациями. Из них предположительно 73 миссенс-мутации, 19 нонсенс-мутаций и около 18 однонуклеотидных заменов, влияющих на консенсусные последовательности сайта сплайсинга. Остальные 25% мутаций представлены делециями и дупликациями короткого плеча хромосомы.
Наиболее распространенной в европейских и северо-американских популяциях является мутация c.508G>A (p.Gly170Arg) гена AGXT, которая выявляется в 25–40% случаев ПГ 1-го типа. Мутация c.508G>A (p.Gly170Arg) гена AGXT в гомозиготном состоянии связана с ответом на лечение пиридоксином, позже подобный эффект был выявлен для мутаций c.454T>A (p.Phe152Ile) и c.731T>C (p.Ile244Thr) этого гена. Мутация c.731T>C (p.Ile244Thr) является второй наиболее распространенной мутацией в гене AGXT и выявляется примерно у 9% пациентов с ПГ 1-го типа. Остальные миссенс-мутации в гене AGXT встречаются гораздо реже.
Исследования Coulter-Mackie M.B. показали, что мутация c.731T>C (p.Ile244Thr) гена AGXT чаще встречается у людей, имеющих испа...
