Фарматека №14 (327) / 2016
Генетические аспекты прогнозирования эффективности и безопасности фармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава РФ, Москва
В статье представлены данные о фармакогенетических маркерах эффективности терапии детей с атопической бронхиальной астмой. Раскрыта вариабельность ответа на лечение глюкокортикостероидами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов и агонистами β2-адренорецепторов у детей с бронхиальной астмой. Показана ассоциация генотипа Gly/Gly16 гена β2-адренергического рецептора с недостаточным эффектом проводимой терапии β2-агонистов короткого действия. Отмечено участие аллеля Gly16, CYP2D6*1934GGd в формировании фенотипа с тяжелым течением бронхиальной астмы, толерантной к терапии β2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами.
Бронхиальная астма (БА) – заболевание дыхательных путей, характеризующееся обратимой бронхиальной обструкцией, развитие которой определяется взаимодействием генетических и средовых факторов. В патогенезе БА ключевыми являются изменения в системе врожденного и адаптивного иммунитета, приводящие к поляризации иммунного ответа в виде дифференцировки наивных СD4-лимфоцитов-хелперов в Th2-лимфоциты с последующей IgE-сенсибилизацией и формированием аллергического воспаления в дыхательных путях. Для БА характерна гетерогенность клинической картины. С учетом особенностей ее клинических и морфологических проявлений выделен ряд фенотипов БА (аллергическая, аспириновая, вирусиндуцированная, астма физического напряжения и др.). Доказано участие патобиологических процессов на молекулярном уровне (эндотипов) в механизмах развития этого заболевания [1]. Проведение геномных исследований позволило установить сильную ассоциацию БА у детей с маркерами на хромосоме 17q21 [2].
С позиций современной фармакогенетики наследственные факторы в значительной мере определяют выраженность терапевтического ответа на лекарственные препараты [3]. Установлено, что ответ организма на лечение генетически детерминирован, при этом доля влияния генетических факторов составляет от 20 до 95%.
В отличие от многих других факторов наследственная детерминированность ответа остается постоянной в течение жизни. В связи с этим в клинической медицине постулируется положение о том, что результаты генетических исследований могут быть использованы для проведения индивидуальной терапии и в широком смысле указанное направление исследований обозначается как персонализированная терапия [4]. В настоящее время для лечения БА наиболее широкое применение получили ингаляционные глюкокортикостероиды, ингибиторы цистеиновых лейкотриенов и агонисты β2-адренорецепторов. БА свойственны вариабельность ответа на используемые для ее лечения медикаментозные препараты. По своему ответу на указанное лечение пациенты могут отличаться друг от друга. Эта вариабельность ответа на лечение у 60–80% из них может быть обусловлена генетической изменчивостью и связана с генотипом больных [5, 6]. В генах обнаружены различные полиморфные локусы, которые имеют значение в реализации терапевтического воздействия противоастматических лекарственных средств. Полиморфные варианты генов могут прямо или косвенно изменять ответ больных БА на проводимую терапию, и определение их может быть использовано в качестве предикторов эффективности конкретных фармакологических средств. Использование фармакогенетических методов способствует достижению максимума терапевтического эффекта у больных астмой и минимизации нежелательных побочных явлений.
Эффективность назначаемой при БА медикаментозной терапии может зависеть от распределения и метаболизма лекарственных препаратов в организме, от изменений, происходящих в органе-мишени (легких), и наследственного предрасположения к болезни, при которой должно быть назначено лечение [7, 8]. В настоящее время доминирующие механизмы формирования терапевтической резистентности при БА окончательно не определены. Однако наблюдаемый у половины пациентов с БА недостаточный ответ на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов и β2-агонистами связывают с влиянием генетических факторов на терапевтический ответ [9].
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают выраженной противовоспалительной активностью [10]. Противовоспалительное и противоаллергическое их действия определяются способностью тормозить синтез прововоспалительных цитокинов, липидных медиаторов (лейкотриенов, простагландинов). Глюкокортикостероиды уменьшают количество тучных клеток в тканях за счет торможения синтеза интерлейкина-3 (ИЛ-3), ингибируют экскрецию медиаторов эозинофилами и тормозят процесс участия эозинофилов в формировании аллергического воспаления за счет ингибирования синтеза ИЛ-5, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и активации апоптоза эозинофилов. Глюкокортикостероиды обладают способностью тормозить синтез GM-CSF и регулируемый фактор экспрессии Т-лимфоцитов (RANTES) в эпителиальных клетках дыхательных путей и секрецию ими провоспалительных цитокинов и липидных медиаторов, уменьшать сосудистую проницаемость и продукцию слизи. Обладая высокой противовоспалительной активностью, ингаляционные глюкокортикостероиды хорошо переносятся и в связи с этим находят широкое применение в терапии БА у детей.
В настоящее время в клинической практике применяют следующие ингаляционные глюкокортикостероиды: бекламетазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид, мометазона фуроат. Эти ингаляционные глюкокортикостероиды отличаются друг от друга по своим физико-химическим свойствам, в значительной мере определяющим их противовоспалительное действие. Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам, способностью продолжительно сохранять ...
