Акушерство и Гинекология №6 / 2016

Генетические аспекты пролапса гениталий

27 июня 2016

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва;
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва;
Кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Изучение влияния полиморфизмов и экспрессии генов, обусловливающих синтез компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и рецепторов половых гормонов, на развитие пролапса гениталий (ПГ).
Материал и методы. Анализ литературных данных об этиологических факторах и патогенетических (в том числе молекулярно-генетических) механизмах развития ПГ.
Результаты. Представлены данные о влиянии ряда генетических детерминант на предрасположенность к развитию ПГ. Описаны молекулярно-генетические механизмы формирования данной патологии при отдельных и сочетанных полиморфизмах и экспрессии генов компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани, рецепторов половых гормонов, а также генов, регулирующих клеточный цикл и апоптоз.
Заключение. ПГ – полиэтиологическое заболевание с неуточненным механизмом развития. На данный момент большинство обнаруженных генетических вариантов для данной патологии не являются специфичными. В связи с этим особенно актуальным является идентификация молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к формированию ПГ в контексте фоновых проявлений несостоятельности соединительной ткани, слабости и релаксации тазового дна с целью прогнозирования исходов лечения, а также дальнейшего прогрессирования ПГ.

По данным различных авторов, распространенность пролапса гениталий (ПГ) в популяции составляет от 4,5 до 30% [1, 2]. В России в отделениях оперативной гинекологии занятость хирургической койки пациентками с ПГ составляет 28-39% [2, 3].

В настоящее время существует множество теорий развития ПГ. Среди них можно выделить группы физических, генетических и психосоматических факторов. Состояние тазового дна и связочного аппарата матки напрямую коррелирует с: травматизмом в родах; повышенным внутрибрюшным давлением; гормональным профилем (снижением эстрогенной насыщенности организма с возрастом); фенотипическими проявлениями дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [4–8].

Важную роль играет наследственная предрасположенность к развитию ПГ. В таких случаях он часто сопутствует другим клиническим проявлениям ДСТ. Девочки, чьи матери страдают ПГ, имеют повышенный риск развития данной патологии в два-три раза; у сибсов он превышен в 5 раз, что подтверждает наследственный характер ПГ [9–12].

У женщин со стрессовым недержанием мочи и/или ПГ считается доказанной генетическая предрасположенность к аномальному ремоделированию внеклеточного матрикса, что изменяет нормальную архитектонику тканей тазового дна и их механические свойства [13]. В связи с этим все более значимую роль приобретает выявление полиморфизмов генов предрасположенности к данному заболеванию, ответственных за развитие отдельных путей патогенеза. По результатам проведенного группой исследователей в 2015 г. большого систематического обзора по данному вопросу было обнаружено существование 32 генетических детерминант, полиморфизмы которых обуславливают механизм возникновения нарушений функций (синдром гиперактивного мочевого пузыря, стрессового недержания мочи) и пролапса органов малого таза [4].

Большую роль в патогенезе ПГ играет экспрессия генов, кодирующих основные белки межклеточного вещества соединительных тканей – коллаген α1 I типа (Col α1(I)) и α1 III типа (Col α1(III)). Между собой они отличаются аминокислотной последовательностью, а также степенью модификаций (интенсивностью гидроксилирования или гликозилирования). На коллагены I, II, III и IV типов приходится более 90% всех коллагеновых структур.

Молекулы коллагена α1 I типа построены из трех α-цепей (двух α1- и одной α2-цепей). Коллаген I типа является структурным компонентом соединительной ткани стенок влагалища, крестцово-маточных связок и париетальной фасции таза. Он придает эластичность и механическую прочность и влияет на рост и дифференцировку клеток экстрацеллюлярного матрикса. Ген цепи α1 (COL1A1) располагается на длинном плече 17-ой хромосомы в позиции q21.3-q22.1. Полиморфизм rs1800012 (reference single nucleotide polymorphism (SNP) 1800012) к замене гуанина на тимин в некодирующем участке гена, включающем сайт связывания транскрипционного фактора Sp1 (Sp1-binding site polymorphism). При этом формируется генотип S/s, в котором аллель s лучше связывается с фактором Sp1, вследствие чего происходит повышенный синтез РНК-транскрипта мутантного аллеля по сравнению с аллелем S. Это приводит к нарушению нормальной структуры и соотношения цепей коллагена I типа и снижению его механических свойств. Однако по результатам проведенных исследований связь между rs1800012 и ПГ не достоверна [14–16]. В то же время многие ученые сообщают о положительной корреляции между полиморфизмом rs1800012 и стрессовым недержанием мочи [17, 18].

Коллаген III типа построен из трех одинаковых α1-цепей. В малом тазу он преобладает в рыхлой соединительной ткани, окружающей стенки влагалища и другие тазовые органы. Проколлаген-III кодируется геном COL3A1, причем его экспрессия происходит в основном в период эмбриогенеза. Была обнаружена достоверная связь между полиморфизмом rs1800255 COL3A1 и развитием ПГ, причем данная закономерность была выявлена в различных популяциях [19–21]. При данном полиморфизме происходит замена аланина на треонин соответственно во всех трех цепях коллагена III типа. Так как треонин является более гидрофильным остатком, это приводит к изменению структуры всей спирали коллагена. Этим обуславливается снижение его механических свойств и прочности тазового дна, обуславливая особенно повышенный...

Лукьянова Д.М., Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.