Генетические аспекты пролапса гениталий

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.26-31

27.06.2016
591

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва; ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; Кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Изучение влияния полиморфизмов и экспрессии генов, обусловливающих синтез компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и рецепторов половых гормонов, на развитие пролапса гениталий (ПГ).
Материал и методы. Анализ литературных данных об этиологических факторах и патогенетических (в том числе молекулярно-генетических) механизмах развития ПГ.
Результаты. Представлены данные о влиянии ряда генетических детерминант на предрасположенность к развитию ПГ. Описаны молекулярно-генетические механизмы формирования данной патологии при отдельных и сочетанных полиморфизмах и экспрессии генов компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани, рецепторов половых гормонов, а также генов, регулирующих клеточный цикл и апоптоз.
Заключение. ПГ – полиэтиологическое заболевание с неуточненным механизмом развития. На данный момент большинство обнаруженных генетических вариантов для данной патологии не являются специфичными. В связи с этим особенно актуальным является идентификация молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к формированию ПГ в контексте фоновых проявлений несостоятельности соединительной ткани, слабости и релаксации тазового дна с целью прогнозирования исходов лечения, а также дальнейшего прогрессирования ПГ.

По данным различных авторов, распространенность пролапса гениталий (ПГ) в популяции составляет от 4,5 до 30% [1, 2]. В России в отделениях оперативной гинекологии занятость хирургической койки пациентками с ПГ составляет 28-39% [2, 3].

В настоящее время существует множество теорий развития ПГ. Среди них можно выделить группы физических, генетических и психосоматических факторов. Состояние тазового дна и связочного аппарата матки напрямую коррелирует с: травматизмом в родах; повышенным внутрибрюшным давлением; гормональным профилем (снижением эстрогенной насыщенности организма с возрастом); фенотипическими проявлениями дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [4–8].

Важную роль играет наследственная предрасположенность к развитию ПГ. В таких случаях он часто сопутствует другим клиническим проявлениям ДСТ. Девочки, чьи матери страдают ПГ, имеют повышенный риск развития данной патологии в два-три раза; у сибсов он превышен в 5 раз, что подтверждает наследственный характер ПГ [9–12].

У женщин со стрессовым недержанием мочи и/или ПГ считается доказанной генетическая предрасположенность к аномальному ремоделированию внеклеточного матрикса, что изменяет нормальную архитектонику тканей тазового дна и их механические свойства [13]. В связи с этим все более значимую роль приобретает выявление полиморфизмов генов предрасположенности к данному заболеванию, ответственных за развитие отдельных путей патогенеза. По результатам проведенного группой исследователей в 2015 г. большого систематического обзора по данному вопросу было обнаружено существование 32 генетических детерминант, полиморфизмы которых обуславливают механизм возникновения нарушений функций (синдром гиперактивного мочевого пузыря, стрессового недержания мочи) и пролапса органов малого таза [4].

Большую роль в патогенезе ПГ играет экспрессия генов, кодирующих основные белки межклеточного вещества соединительных тканей – коллаген α1 I типа (Col α1(I)) и α1 III типа (Col α1(III)). Между собой они отличаются аминокислотной последовательностью, а также степенью модификаций (интенсивностью гидроксилирования или гликозилирования). На коллагены I, II, III и IV типов приходится более 90% всех коллагеновых структур.

Молекулы коллагена α1 I типа построены из трех α-цепей (двух α1- и одной α2-цепей). Коллаген I типа является структурным компонентом соединительной ткани стенок влагалища, крестцово-маточных связок и париетальной фасции таза. Он придает эластичность и механическую прочность и влияет на рост и дифференцировку клеток экстрацеллюлярного матрикса. Ген цепи α1 (COL1A1) располагается на длинном плече 17-ой хромосомы в позиции q21.3-q22.1. Полиморфизм rs1800012 (reference single nucleotide polymorphism (SNP) 1800012) к замене гуанина на тимин в некодирующем участке гена, включающем сайт связывания транскрипционного фактора Sp1 (Sp1-binding site polymorphism). При этом формируется генотип S/s, в котором аллель s лучше связывается с фактором Sp1, вследствие чего происходит повышенный синтез РНК-транскрипта мутантного аллеля по сравнению с аллелем S. Это приводит к нарушению нормальной структуры и соотношения цепей коллагена I типа и снижению его механических свойств. Однако по результатам проведенных исследований связь между rs1800012 и ПГ не достоверна [14–16]. В то же время многие ученые сообщают о положительной корреляции между полиморфизмом rs1800012 и стрессовым недержанием мочи [17, 18].

Коллаген III типа построен из трех одинаковых α1-цепей. В малом тазу он преобладает в рыхлой соединительной ткани, окружающей стенки влагалища и другие тазовые органы. Проколлаген-III кодируется геном COL3A1, причем его экспрессия происходит в основном в период эмбриогенеза. Была обнаружена достоверная связь между полиморфизмом rs1800255 COL3A1 и развитием ПГ, причем данная закономерность была выявлена в различных популяциях [19–21]. При данном полиморфизме происходит замена аланина на треонин соответственно во всех трех цепях коллагена III типа. Так как треонин является более гидрофильным остатком, это приводит к изменению структуры всей спирали коллагена. Этим обуславливается снижение его механических свойств и прочности тазового дна, обуславливая особенно повышенный риск формирования ПГ...

Список литературы

  1. Jelovsek J.E., Maher C., Barber M.D. Pelvic organ prolapse. Lancet. 2007; 369(9566): 1027-38.
  2. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А., Петрова В.Д., Попов А.А., Чечнева М.А., Кашина Е.А., Краснопольская И.В., Муравьева Т.Г., Путиловский М., Хайруллина Д.М. Хирургическое лечение больных с опущением и выпадением внутренних половых органов и профилактика опущения купола влагалища после гистерэктомии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2006; 6(4): 66-71.
  3. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Киселев СВ., Сашин Б.Е. Лапаро-вагинальный доступ в хирургическом лечении опущения стенок влагалища, несостоятельности мышц тазового дна и недержания мочи при напряжении у женщин детородного возраста. В кн.: Кулаков В.И., Адамян Л.В., ред. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки. Материалы Международного конгресса с курсом эндоскопии. М.; 1997: 191-3.
  4. Cartwright R., Kirby A.C., Tikkinen K.A., Mangera A., Thiagamoorthy G., Rajan P. et al. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212(2): 199. e1-24.
  5. Mant J., Painter R., Vessey M. Epidemiology of genital prolapse: observations from the Oxford Family Planning Association Study. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104(5): 579-85.
  6. Weber A.M., Buchsbaum G.M., Chen B., Clark A.L., Damaser M.S., Daneshgari F. et al. Basic science and translational research in female pelvic floor disorders: proceedings of an NIH-sponsored meeting. Neurourol. Urodyn. 2004; 23(4): 288-301.
  7. Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., Ляшко Е.С. Ассоциированная патология органов малого таза и тазового дна у больных с дисплазией соединительной ткани: Материалы Первой Всероссийской научно-практической конференции. Омский научный вестник. 2005; 5: 83.
  8. Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., Ляшко Е.С. Синдром дисплазии соединительной ткани в акушерстве и гинекологии. В кн.: Кулаков В.И., Адамян Л.В., ред. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.; 2005: 257.
  9. Hansell N.K., Dietz H.P., Treloar S.A., Clarke B., Martin N.G. Genetic covariation of pelvic organ and elbow mobility in twins and their sisters. Twin Res. 2004; 7(3): 254-60.
  10. Norton P.A., Allen-Brady K., Cannon-Albright L.A. The familiality of pelvic organ prolapse in the Utah Population Database. Int. Urogynecol. J. 2013; 24(3): 413-8.
  11. Andrada Hamer M., Persson J. Familial predisposition to pelvic floor dysfunction: prolapse and incontinence surgery among family members and its relationship with age or parity in a Swedish population. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 170(2): 559-62.
  12. Смольнова Т.Ю. Патогенетическое обоснование выбора метода хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста: дисс. … канд. мед. наук. М.; 1999. 167с.
  13. Chen B., Yeh J. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse. J. Urol. 2011; 186(5): 1768-72.
  14. Rodrigues A.M., Girao M.J., da Silva I.D., Sartori M.G., Martins Kde F., Castro Rde A. COL1A1 Sp1-binding site polymorphism as a risk factor for genital prolapse. Int. Urogynecol. J. 2008; 19(11): 1471-5.
  15. Feiner B., Fares F., Azam N., Auslender R., David M., Abramov Y. Does COLIA1 SP1-binding site polymorphism predispose women to pelvic organ prolapse? Int. Urogynecol. J. 2009; 20(9): 1061-5.
  16. Cho H.J., Jung H.J., Kim S.K., Choi J.R., Cho N.H., Bai S.W. Polymorphism of a COLIA1 gene Sp1 binding site in Korean women with pelvic organ prolapse. Yonsei Med. J. 2009; 50(4): 564-8.
  17. Skorupski P., Krol J., Starega J., Adamiak A., Jankiewicz K., Rechberger T. An alpha-1 chain of type I collagen Sp1-binding site polymorphism in women suffering from stress urinary incontinence. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194(2): 346-50.
  18. Sioutis D., Economou E., Lambrinoudaki I., Tsamadias V., Creatsa M., Liapis A. Sp1 collagen I A1 polymorphism in women with stress urinary incontinence. Int. Urogynecol. J. 2011; 22(7): 835-9.
  19. Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y., Wang J.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse. Int. J. Gynаecol. Obstet. 2008; 103(1): 55-8.
  20. Kluivers K.B., Dijkstra J.R., Hendriks J.C.M., Lince S.L., Vierhout M.E., van Kempen L.C. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2009; 20(9): 1113-8.
  21. Martins K. de F., de Jármy-DiBella Z.I., da Fonseca A.M., Castro R.A., da Silva I.D., Girao M.J. et al. Evaluation of demographic, clinical characteristics, and genetic polymorphism as risk factors for pelvic organ prolapse in Brazilian women. Neurourol. Urodyn. 2011; 30(7): 1325-8.
  22. Carley M., Schaffer J. Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women with Marfan or Ehlers Danlos syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182(5): 1021-3.
  23. Alarab M., Bortolini M.A., Drutz H., Lye S., Shynlova O. LOX family enzymes expression in vaginal tissue of premenopausal women with severe pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2010; 21(11): 1397-404.
  24. Neupane R., Sadeghi Z., Fu R., Hagstrom S.A., Moore C.K., Daneshgari F. Mutation screen of LOXL1 in patients with female pelvic organ prolapse. Female Pelvic Med. Reconstr. Surg. 2014; 20(6): 316-21.
  25. Wang X., Li Y., Chen J., Guo X., Guan H., Li C. Differential expression profiling of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in females with or without pelvic organ prolapse. Mol. Med. Rep. 2014; 10(4): 2004-8.
  26. Usta A., Guzin K., Kanter M., Ozgul M., Usta C.S. Expression of matrix metalloproteinase-1 in round ligament and uterosacral ligament tissue from women with pelvic organ prolapse. J. Mol. Histol. 2014; 45(3): 275-81.
  27. Wu J.M., Visco A.G., Grass E.A., Craig D.M., Fulton R.G., Haynes C. et al. Matrix metalloproteinase-9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse. Obstet. Gynecol. 2012; 120(3): 587-93.
  28. Chen H.Y., Lin W.Y., Chen Y.H., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Matrix metalloproteinase-9 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse in Taiwanese women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 149(2): 222-4.
  29. Wang H., Zhang Z.Q., Wang S.Z., Lu J.L., Wang X.L., Zhang Z.Y. Association of matrix metalloproteinase-10 polymorphisms with susceptibility to pelvic organ prolapse. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2015; 41(12): 1972-81.
  30. Bortolini M.A., Shynlova O., Drutz H.P., Girão M.J., Castro R.A., Lye S., Alarab M. Expression of Bone Morphogenetic Protein-1 in vaginal tissue of women with severe pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(6): 544. e1-8.
  31. Takacs P., Gualtieri M., Nassiri M., Candiotti K., Medina C.A. Vaginal smooth muscle cell apoptosis is increased in women with pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(11): 1559-64.
  32. Wen Y., Ho J.Y., Polan M.L., Chen B. Expression of apoptotic factors in vaginal tissues from women with urogenital prolapse. Neurourol. Urodyn. 2011; 30(8): 1627-32.
  33. Igarashi T., Konno R., Okamoto S., Moriya T., Satoh S., Yajima A. Involvement of granule-mediated apoptosis in the cyclic changes of the normal human endometrium. Tohoku J. Exp. Med. 2001; 193(1): 13-25.
  34. Saatli B., Kizildag S., Cagliyan E., Dogan E., Saygili U. Alteration of apoptosis-related genes in postmenopausal women with uterine prolapse. Int. Urogynecol. J. 2014; 25(7): 971-7.
  35. Rao S., Lang J., Zhu L., Chen J. Exome sequencing identifies a novel gene, WNK1, for susceptibility to pelvic organ prolapse (POP). PLoS One. 2015; 10(3): e0119482.
  36. Verissimo F., Jordan P. WNK kinases, a novel protein kinase subfamily in multi-cellular organisms. Oncogene. 2001; 20(39): 5562-9.
  37. Serysheva E., Berhane H., Grumolato L., Demir K., Balmer S., Bodak M. et al. WNK kinases are positive regulators of canonical Wnt/β-catenin signalling. EMBO Rep. 2013; 14(8): 718-25.
  38. Wang Z., Shi H.H., Chen G., Zhu L. Role of canonical Wnt signaling transduction pathway in the pathogenesis of pelvic organ prolapse. J. Chin. Med. Assoc. 2012; 92(24): 1669-73.
  39. Kong D., Ji B., Dai L. Stability of adhesion clusters and cell reorientation under lateral cyclic tension. Biophys. J. 2008; 95(8): 4034-44.
  40. Ruiz-Zapata A.M., Kerkhof M.H., Zandieh-Doulabi B., Brolmann H.A., Smit T.H., Helder M.N. Fibroblasts from women with pelvic organ prolapse show differential mechanoresponses depending on surface substrates. Int. Urogynecol. J. 2013; 24(9): 1567-75.
  41. Nikolova G., Lee H., Berkovitz S., Nelson S., Sinsheimer J., Vilain E., Rodríguez L.V. Sequence variant in the laminin gamma1 (LAMC1) gene associated with familial pelvic organ prolapse. Hum. Genet. 2007; 120(6): 847-56.
  42. Visco A.G., Grass E.A., Craig D.M., Fulton R.G., Haynes C. et al. Comprehensive analysis of LAMC1 genetic variants in advanced pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(5): 447. e1-6.
  43. Chen C., Hill L.D., Schubert C.M., Strauss J.F. 3rd, Matthews C.A. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ prolapse? Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 202(5): 505. e1-5.
  44. Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Estrogen receptor alpha polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(8): 1159-63.
  45. Moon Y.J., Bai S.W., Jung C.Y., Kim C.H. Estrogen-related genome-based expression profiling study of uterosacral ligaments in women with pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2013; 24(11): 1961-7.
  46. Chen H.Y., Wan L., Chung Y.W., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Estrogen receptor beta gene haplotype is associated with pelvic organ prolapse. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 138(1): 105-9.
  47. Skala C.E., Petry I.B., Albrich S., Puhl A., Naumann G., Koelbl H. The effect of genital and lower urinary tract symptoms on steroid receptor expression in women with genital prolapse. Int. Urogynecol. J. 2011; 22(6): 705-12.
  48. Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y. Progesterone receptor polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009; 88(7): 835-8.
  49. Shynlova O., Bortolini M.A., Alarab M. Genes responsible for vaginal extracellular matrix metabolism are modulated by women's reproductive cycle and menopause. Int. Braz. J. Urol. 2013; 39(2): 257-67.

Поступила 18.03.2016

Принята в печать 25.03.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Лукьянова Дарья Максимовна, студентка ЦИОП «Медицина будущего» ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. Телефон: 8 (926) 294-29-49. Е-mail: dasha-lukyanova9@mail.ru
Смольнова Татьяна Юрьевна, д.м.н., доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; с.н.с. отделения оперативной гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: smoltat@list.ru
Адамян Лейла Владимировна, академик РАН, д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе, руководитель отделения оперативной гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова; зав. кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; главный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-40-68. E-mail: l_adamyan@oparina4.ru

Для цитирования: Лукьянова Д.М., Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В. Генетические аспекты пролапса гениталий. Акушерство и гинекология. 2016; 6: 26-31.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.26-31

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь