Генетические детерминанты аденомиоза

Аденомиоз определяется как наличие ткани, подобной эндометрию, в миометрии и является многофакторным заболеванием с наследственной предрасположенностью. В настоящей статье обсуждаются результаты работ, проведенных в рамках трех подходов: анализа ассоциаций, изучения экспрессии генов и исследования соматических мутаций. Согласно классическим представлениям, генетическая предрасположенность к мультифакторным заболеваниям (в том числе и к аденомиозу) зависит от наличия у человека определенного набора полиморфных вариантов генов. Подобные исследования при аденомиозе весьма немногочисленны; большая часть работ посвящена анализу вариантов генов, продукты которых участвуют в синтезе и метаболизме эстрогенов, неоангиогенезе и ремоделировании внеклеточного матрикса. Кроме того, в развитии аденомиоза могут быть задействованы эпигенетические механизмы, которые способны обеспечивать долговременные изменения экспрессии отдельных генов или целых блоков генов за счет метилирования ДНК, изменения структуры хроматина, а также с помощью некодирующих РНК. Наконец, в статье обсуждается новое направление исследований, посвященное изучению роли соматических мутаций при аденомиозе. По сравнению с другими тканями, железы эндометрия здоровых женщин несут особенно большое количество соматических мутаций, в то время как стромальные клетки преимущественно остаются интактными. В эктопическом эндометрии при аденомиозе и наружном генитальном эндометриозе также обнаруживаются соматические мутации в эпителиальных клетках. Спектры соматических мутаций, выявляемых в эктопическом эндометрии при наружном генитальном эндометриозе и аденомиозе, имеют свои характерные особенности и различаются для этих двух заболеваний.
Заключение: Рассмотренные генетические аспекты патогенеза аденомиоза свидетельствуют о полиэтиологичном возникновении данного заболевания. Наличие неблагоприятных аллелей, нарушающих работу генных сетей, связанных с патогенезом заболевания, долговременные изменения экспрессии генов и связанные с этим нарушения тканевого гомеостаза в органах-мишенях, возникновение соматических мутаций в клетках желез эктопического и эутопического эндометрия, действуя совокупно, формируют основание для развития данной патологии.

Вклад авторов: Малышева О.В., Ярмолинская М.И. – концепция и дизайн, сбор и обработка материала; Малышева О.В. – написание текста; Ярмолинская М.И. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа подготовлена в рамках темы ФНИ «Стратегия сохранения здоровья женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями в разные возрастные периоды: патогенетическое обоснование медикаментозной реабилитации и разработка новых направлений органосохраняющих оперативных вмешательств», номер госрегистрации 122041500063‑2.
Для цитирования: Малышева О.В., Ярмолинская М.И. Генетические детерминанты аденомиоза.
Акушерство и гинекология. 2023; 4: 20-27
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.52

Традиционным указанием на важную роль наследственных факторов в развитии той или иной патологии является описание семейного и популяционного накопления случаев заболевания. И то и другое описано для аденомиоза, хотя семейные случаи этой патологии являются достаточно редкими. Еще в 1962 г. Emge L.A. [1] описал семь семей, в которых оперативное вмешательство по поводу аденомиоза в течение 15 лет было выполнено как у матери, так и у дочери; несколько позже Arnold L.L. et al. [2] описал семью, в трех поколениях которой наблюдалось развитие тяжелых форм аденомиоза. Прямое сравнение эпидемиологических данных достаточно проблематично вследствие отсутствия единых критериев постановки диагноза и различий применяемых диагностических подходов. Тем не менее некоторое количество исследований позволяет сделать выводы о том, что межэтнические различия по частоте аденомиоза также существуют. Заслуживает упоминания большое исследование Templeman C. et al. [3], в ходе которого были обследованы более 133 тыс. женщин – учителей и сотрудниц администраций школ в штате Калифорния. Cогласно полученным результатам, заболевание чаще встречалось у женщин латинского происхождения (OR=1,26 по сравнению с белыми американками) и реже – у афроамериканок (OR=0,82) и выходцев из азиатско‑тихоокеанского региона (OR=0,83).

В этой статье мы рассмотрим результаты современных исследований, посвященных разнообразным генетическим аспектам аденомиоза: анализу ассоциаций полиморфных вариантов генов с развитием аденомиоза, исследований способов регуляции генов и изменений их экспрессии при этом заболевании. Кроме того, мы обсудим новое, недавно появившееся направление исследований, посвященное изучению роли соматических мутаций при аденомиозе.

Роль генетического полиморфизма в патогенезе аденомиоза

Согласно классическим представлениям, генетическая предрасположенность к тем или иным мультифакторным заболеваниям (МФЗ), к числу которых относится и аденомиоз, может зависеть от наличия у человека определенного набора полиморфных вариантов генов. Эти варианты (аллели) сами по себе не оказывают существенного воздействия на жизнеспособность организма, поэтому очень мало подвержены действию естественного отбора и широко распространены в популяции. Однако различия в эффективности работы разных аллелей одного и того же гена могут быть весьма существенными. Накопление у одного человека нескольких неблагоприятных аллельных вариантов, относящихся к одной генной сети, может формировать генетическую предрасположенность к заболеванию [4]. В отличие от наружного генитального эндометриоза, роль генетического полиморфизма при аденомиозе изучена довольно слабо; основное внимание исследователей было привлечено к двум генным сетям – ответа на эстрогены (а также в местном синтезе и биодеградации эстрогенов) и неоангиогенеза (а также в связанных с ним процессах ремоделирования внеклеточного матрикса).

Гиперэстрогенемия является ведущей причиной развития гормонзависимых пролиферативных заболеваний женской половой системы, однако простое определение уровня гормонов в крови не всегда отражает истинную картину локального гормонального фона. Весомый вклад вносят соотношение уровней гормонов (эстрогенов, андрогенов, прогестинов), соотношение уровней экспрессии рецепторов и изоформ рецепторов (например, ERα и ERb). Наконец, крайне важную роль играют местные, тканевые особенности захвата, синтеза и метаболизма стероидов [5]. Исходя из этих представлений, в число генов‑кандидатов, изучаемых при аденомиозе, были включены гены рецепторов половых стероидов (ESR1, ESR2 (гены рецепторов эстрогена альфа и бета соответственно), PGR (рецептор прогестерона), GREP (известный также как GPR30, сопряженный с G‑белком неклассический рецептор эстрогена)) и гены метаболизма эстрогенов.

К числу последних относятся гены, кодирующие белки суперсемейства цитохрома P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP17, CYP19, CYP1B1), и другие гены, продукты которых могут метаболизировать эстрогены (SULT1A1 (сульфотрансфераза А1), COMT (катехол‑О‑метилтрансфераза)). Другие гены отвечают за синтез ферментов, участвующих в инактивации стероидов (CYP1A1, CYP1A2, CYP17, CYP1B1, COMT). Результаты, полученные разными исследователями при анализе этой генной сети, суммированы в таблице.

Другим биологическим процессом, принципиально важным для развития аденомиоза, является неоангиогенез. В ходе развития и роста новых структур клетки растущей ткани выделяют факторы роста, способные взаимодействовать с эндотелиальными клетками, активируя их способность к делению, миграции и образованию новой капиллярной сети. Главную роль в процессе неоангиогенеза играет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF‑A, Vascular endothelial growth factor А). Кроме того, в клетках‑мишенях повышается экспрессия матриксных металлопротеаз (MMP) и урокиназы, под воздействием которых начинается деградация базальной мембраны эндотелия, что ...

Малышева О.В., Ярмолинская М.И.