Генетические факторы риска развития спорадических герминогенных опухолей яичка

Введение. Примерно 95% случаев тестикулярного рака представлено герминогенными опухолями яичка (ГОЯ), среди которых выделяют семиномный и несеминомный герминогенный тестикулярный рак. Существует гипотеза, согласно которой формирование ГОЯ начинается в раннем эмбриогенезе и является проявлением синдрома тестикулярной дисгенезии (СТД). Цель: определение роли генетических факторов в развитии ГОЯ. Материалы и методы. Изучена частота аллелей и генотипов KITLG (rs995030, rs1508595), SPRY4 (rs4624820, rs6897876) и BAK1 (rs210138) у 97 фертильных мужчин (контроль), 73 пациентов с ГОЯ (34 семиномы и 39 несеминомы). Результаты. Статистически значимая ассоциация с развитием ГОЯ выявлена для гена KITLG rs1508595 (р=0,0003 для аллеля G, р=0,0014 для генотипа GG), для rs995030 (р=0,0031 для генотипа GG). При сравнении пациентов с семиномой и группы контроля статистически значимые различия выявлены для SPRY4 rs4624820 (р=0,0226 для A и р=0,04 для AA), для KITLG rs995030 (р=0,0375 для G и р=0,0282 для GG), rs1508595 (р= 0,0306 для G), для BAK1 rs210138 (р=0,0329 для G и р=0,0219 для GG). При сравнении пациентов с несеминомами и фертильных мужчин статистически значимые различия выявлены только для KITLG rs1508595 (р=0,0005 для G и р=0,0021 для GG). Не получено статистически значимых различий при сравнении частот аллелей и генотипов исследуемых генов у пациентов с семиномой и несеминомным раком, однако установлено статистически значимое различие этих групп при исследовании сочетания генотипов по трем генам (р=0,029; OR=3,709 [1,147–11,99]). Показано, что сочетание генотипов по трем генам повышает риск развития ГОЯ в 6,5 раз (p=0,0005; OR=6,526 [2,078–20,5]), а риск развития семиномы – более чем в 12 раз (p<0,0001; OR=12,68 [3,731–,11]). Заключение. Комплексное исследование генотипов, ассоциированных с ГОЯ у пациентов с проявлением СТД, может служить дополнительным критерием при формировании групп риска, их мониторинге и разработке подходов к семейному консультированию и лечению, что является основой предсказательной медицины.

Введение. Опухоли яичка являются наиболее частой формой солидного рака у молодых мужчин. Примерно 95% случаев тестикулярного рака представлено герминогенными опухолями яичка (ГОЯ), среди которых выделяют семиномный и несеминомный герминогенный тестикулярный рак. Семиномы обычно проявляются в возрасте примерно 35 лет, средний возраст манифестации несемином – 25 лет. В течение последних двух десятилетий в мире показан 70%-ный рост заболеваемости этим типом рака [1]. Хотя семиномы и несеминомы, возникающие в молодом возрасте, имеют повышенный метастатический потенциал, они отличаются чувствительностью к комбинированной химиотерапии, в том числе к цисплатину, и лучевому лечению, поэтому на их долю приходится только 70 смертей в год в Великобритании и 350 – в США [2]. Однако у таких пациентов могут возникать побочные эффекты системного противоопухолевого лечения, такие как хроническая усталость, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, бесплодие и даже развитие вторичной опухоли [3]. В связи с этим ранняя диагностика и проведение эффективного лечения имеют первостепенное значение.

К сожалению, ранняя диагностика ГОЯ затруднена из-за отсутствия симптомов и информативных скрининговых маркеров. В настоящее время в качестве эффективного метода диагностики выступает биопсия семенников с последующим морфологическим и иммуногистохимическим анализами [4].

Источником ГОЯ служат эмбриональные клетки различной степени дифференцировки; появление опухолей этого типа напрямую связано с формированием пула мужских половых клеток и гаметогенезом.

Существует гипотеза, согласно которой формирование ГОЯ начинается в раннем эмбриогенезе, является составной частью синдрома тестикулярной дисгенезии (СТД) [5]. Эта гипотеза предполагает, что крипторхизм, микролитиаз, гипоспадия, проблемы сперматогенеза и ГОЯ являются проявлением нарушения развития яичек во время раннего эмбриогенеза. В результате этих нарушений происходит блокирование процесса дифференцировки некоторых первичных половых клеток (ППК)/гоноцитов, в результате чего эти зародышевые клетки сохраняют свой эмбриональный профиль во взрослом организме [6]. Причина этого блока развития пока не известна, но существует предположение, будто это обусловлено сочетанием генетических и эпигенетических факторов, а также влиянием факторов окружающей среды [7].

Роль генетических факторов в развитии ГОЯ подтверждается существованием семейного накопления и наследственных форм ГОЯ. Примерно 1,4% всех ГОЯ имеют семейный анамнез, у сыновей и братьев больных риск развития опухолей повышается более чем в 10 раз [8].

В результате проведенных полногеномных ассоциативных исследований идентифицированы гены, которые участвуют в эмбриональном развитии ткани яичек и сперматогенезе, ассоциированные с развитием ГОЯ. Состояние некоторых однонуклеотидных полиморфизмов этих генов связано с развитием СТД и приводит к значительному повышению риска развития ГОЯ [9].

Цель исследования: определить роль генетических факторов у пациентов с ГОЯ.

Материалы и методы. Исследование проведено на ДНК, полученной из лимфоцитов периферической крови 73 пациентов с ГОЯ (34 семиномы, 39 несеминомы) и 97 фертильных мужчин в возрасте 25–45 лет...

М.В. Немцова, Е.В. Ивкин, А.А. Трякин, В.В. Руденко, И.С. Данцев, С.А. Тюляндин, О.Б. Лоран