Акушерство и Гинекология №8 / 2019
Генетические и эпигенетические механизмы бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия
В статье проанализированы данные систематических обзоров и рандомизированных клинических исследований, посвященных современным представлениям о патогенезе бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом, опубликованных в базах данных PubMed, MedLine, Crossref за период 2012–2019 гг. Эндометриоз рассматривается как мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого задействованы как генетические, так и средовые факторы. В данном обзоре продемонстрирована роль генетических и эпигенетических влияний в развитии эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия. Представлены последние исследования о влиянии оксидативного стресса, сопровождающего эндометриоз, в отношении фертильности.
В настоящее время эндометриоз рассматривается как мультифакторное заболевание, в возникновении которого задействованы генетические, средовые и эпигенетические факторы [1, 2]. Активно изучаются генетические (наследственная предрасположенность) и эпигенетические (влияние внешних и внутренних средовых факторов на экспрессию генов, не связанное с изменением последовательности ДНК) факторы патогенеза эндометриоза [2, 3].
Первая попытка понять генетическую основу эндометриоза с помощью общегеномных подходов была проведена в период с 1995 по 2005 гг. на основе изучения семейных связей. Было обнаружено, что две хромосомные области связаны с риском наследования эндометриоза – это 10q26 и 7p13-15 (включающие гены CYP2C19, INHBA, SFRP4 и HOXA10) [4].
CYP2C19 является геном цитохрома P450, который отвечает за метаболизм стероидов. Ген INHBA кодирует субъединицу ингибина β-А, регулирующего синтез фолликулостимулирующего гормона, дисфункция которого также обнаружена при аденокарциноме яичников. SFRP4 участвует в регулировании роста и дифференцировки клеток. Гены гомеобокса HOXA10 и HOXA11 являются транскрипционными факторами, регулирующими рецептивность эндометрия. Их пониженная экспрессия приводит к бесплодию посредством нарушения имплантации эмбриона [5].
С 2010 г. эндометриоз включен в исследование GWAS (Genome-Wide Association Studies – полногеномный поиск ассоциаций). Анализ GWAS, включавший более 12 000 пациенток с эндометриозом и более 33 000 здоровых женщин, позволил получить 9 значимых по всему геному локусов, которые в сумме объясняют приблизительно 4% наследуемости. Значимыми локусами явились rs7521902 гена WNT4, rs10859871 гена VEZT, rs12700667 на 7p15.2, rs1537377 гена CDKN2B-AS1, rs7739264 гена ID4, rs13394619 гена GREB1, rs1250248 гена FN1, rs4141819 на 2p14 и rs6542095 гена IL1A [6, 7].
Наследственные факторы эндометриоза были оценены на основе исследований близнецов. R. Saha и соавт. [4] исследовали в общей сложности 28 370 женщин-близнецов, включая монозиготных и дизиготных. Более высокая внутрипарная (тетрахорическая) корреляция наблюдалась среди монозиготных (0,47) по сравнению с дизиготными (0,20) близнецами, что говорит о существенном вкладе наследственных факторов в развитие эндометриоза.
Следует отметить, что ассоциации генетических полиморфизмов с хирургически подтвержденным наружным генитальным эндометриозом значительно чаще наблюдались при III–IV стадиях заболевания, чем при I–II стадиях, что может указывать на роль молекулярно-генетических механизмов в патогенезе и прогрессировании заболевания.
Обнаруженные локусы, ассоциированные с эндометриозом, располагаются в генах, патогенетически связанных с эстрогензависимой регуляцией клеток (GREB1), клеточной адгезией, миграцией, ростом и дифференцировкой клеток (VEZT, FN1), воспалением (IL1A), а также с путем передачи сигналов WNT/β-catenin. Сигнальный путь WNT/β-catenin широко задействован в эмбриогенезе, дифференцировке клеток и развитии различных заболеваний, включая эндометриоз. Считается, что данный сигнальный путь связан с развитием эпителиально-мезенхимального перехода, участвуя в инвазии и распространении эндометриоидных клеток, а также в фиброгенезе [8, 9].
Результаты GWAS относительно эндометриоза явно отстают от других сложных заболеваний с точки зрения количества обнаруженных локусов, по сравнению, например, с раком молочной железы (>90 локусов) или болезнью Крона (>140 локусов). В настоящее время продолжается новая фаза метаанализа GWAS по эндометриозу, которая, вероятно, приведет к выявлению новых локусов, вовлеченных в его развитие [8, 9].
Эпигенетические воздействия осуществляются путем метилирования ДНК, метилирования и ацетилирования гистоновых белков, а также действием микроРНК.
Метилирование ДНК обычно происходит в цитозиновых остатках CG-динуклеотидов под действием специфических ДНК-метилтрансфераз, в частности DNMT3A и DNMT3B. Деметилирование также осуществляется специфическими ферментами, такими как TET, AID и GADD45.
M.T. Dyson и соавт. (2014) исследовали почти 500 000 зон CG по всему геному в эутопическом эндометрии здоровых женщин и в эктопических очагах больных эндометриозом. Было идентифицировано 42 248 метилированных и деметилированных CG в очагах эндометриоза [10]. Значительные различия в метилировании были выявлены в 403 генах, которые преимущественно включали факторы транскрипции GATA. В частности, был затронут фактор GATA2, который регулирует ключевые гены, необходимые для гормональной дифференцировки здоровых стромальных клеток и гиперметилируется в эндометриоидных клетках, а также фактор GATA6, который регулирует экспрессию генов, участвующих в метаболизме стероидов и процессах децидуализации, и гипометилирован в эктопических очагах.
Помимо факторов транскрипции, в очагах эндометриоза было отмечено нарушение метилирования в генах, кодирующих стероидогенный фактор-1 (SF1) и рецептор эстрогена-β (ERβ), что приводит к гиперпродукции местных эстрогенов и простагландинов и к ...
