Генетические и эпигенетические механизмы бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.26-32

01.09.2019
27

ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия

В статье проанализированы данные систематических обзоров и рандомизированных клинических исследований, посвященных современным представлениям о патогенезе бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом, опубликованных в базах данных PubMed, MedLine, Crossref за период 2012–2019 гг. Эндометриоз рассматривается как мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого задействованы как генетические, так и средовые факторы. В данном обзоре продемонстрирована роль генетических и эпигенетических влияний в развитии эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия. Представлены последние исследования о влиянии оксидативного стресса, сопровождающего эндометриоз, в отношении фертильности.

В настоящее время эндометриоз рассматривается как мультифакторное заболевание, в возникновении которого задействованы генетические, средовые и эпигенетические факторы [1, 2]. Активно изучаются генетические (наследственная предрасположенность) и эпигенетические (влияние внешних и внутренних средовых факторов на экспрессию генов, не связанное с изменением последовательности ДНК) факторы патогенеза эндометриоза [2, 3].

Первая попытка понять генетическую основу эндометриоза с помощью общегеномных подходов была проведена в период с 1995 по 2005 гг. на основе изучения семейных связей. Было обнаружено, что две хромосомные области связаны с риском наследования эндометриоза – это 10q26 и 7p13-15 (включающие гены CYP2C19, INHBA, SFRP4 и HOXA10) [4].

CYP2C19 является геном цитохрома P450, который отвечает за метаболизм стероидов. Ген INHBA кодирует субъединицу ингибина β-А, регулирующего синтез фолликулостимулирующего гормона, дисфункция которого также обнаружена при аденокарциноме яичников. SFRP4 участвует в регулировании роста и дифференцировки клеток. Гены гомеобокса HOXA10 и HOXA11 являются транскрипционными факторами, регулирующими рецептивность эндометрия. Их пониженная экспрессия приводит к бесплодию посредством нарушения имплантации эмбриона [5].

С 2010 г. эндометриоз включен в исследование GWAS (Genome-Wide Association Studies – полногеномный поиск ассоциаций). Анализ GWAS, включавший более 12 000 пациенток с эндометриозом и более 33 000 здоровых женщин, позволил получить 9 значимых по всему геному локусов, которые в сумме объясняют приблизительно 4% наследуемости. Значимыми локусами явились rs7521902 гена WNT4, rs10859871 гена VEZT, rs12700667 на 7p15.2, rs1537377 гена CDKN2B-AS1, rs7739264 гена ID4, rs13394619 гена GREB1, rs1250248 гена FN1, rs4141819 на 2p14 и rs6542095 гена IL1A [6, 7].

Наследственные факторы эндометриоза были оценены на основе исследований близнецов. R. Saha и соавт. [4] исследовали в общей сложности 28 370 женщин-близнецов, включая монозиготных и дизиготных. Более высокая внутрипарная (тетрахорическая) корреляция наблюдалась среди монозиготных (0,47) по сравнению с дизиготными (0,20) близнецами, что говорит о существенном вкладе наследственных факторов в развитие эндометриоза.

Следует отметить, что ассоциации генетических полиморфизмов с хирургически подтвержденным наружным генитальным эндометриозом значительно чаще наблюдались при III–IV стадиях заболевания, чем при I–II стадиях, что может указывать на роль молекулярно-генетических механизмов в патогенезе и прогрессировании заболевания.

Обнаруженные локусы, ассоциированные с эндометриозом, располагаются в генах, патогенетически связанных с эстрогензависимой регуляцией клеток (GREB1), клеточной адгезией, миграцией, ростом и дифференцировкой клеток (VEZT, FN1), воспалением (IL1A), а также с путем передачи сигналов WNT/β-catenin. Сигнальный путь WNT/β-catenin широко задействован в эмбриогенезе, дифференцировке клеток и развитии различных заболеваний, включая эндометриоз. Считается, что данный сигнальный путь связан с развитием эпителиально-мезенхимального перехода, участвуя в инвазии и распространении эндометриоидных клеток, а также в фиброгенезе [8, 9].

Результаты GWAS относительно эндометриоза явно отстают от других сложных заболеваний с точки зрения количества обнаруженных локусов, по сравнению, например, с раком молочной железы (>90 локусов) или болезнью Крона (>140 локусов). В настоящее время продолжается новая фаза метаанализа GWAS по эндометриозу, которая, вероятно, приведет к выявлению новых локусов, вовлеченных в его развитие [8, 9].

Эпигенетические воздействия осуществляются путем метилирования ДНК, метилирования и ацетилирования гистоновых белков, а также действием микроРНК.

Метилирование ДНК обычно происходит в цитозиновых остатках CG-динуклеотидов под действием специфических ДНК-метилтрансфераз, в частности DNMT3A и DNMT3B. Деметилирование также осуществляется специфическими ферментами, такими как TET, AID и GADD45.

M.T. Dyson и соавт. (2014) исследовали почти 500 000 зон CG по всему геному в эутопическом эндометрии здоровых женщин и в эктопических очагах больных эндометриозом. Было идентифицировано 42 248 метилированных и деметилированных CG в очагах эндометриоза [10]. Значительные различия в метилировании были выявлены в 403 генах, которые преимущественно включали факторы транскрипции GATA. В частности, был затронут фактор GATA2, который регулирует ключевые гены, необходимые для гормональной дифференцировки здоровых стромальных клеток и гиперметилируется в эндометриоидных клетках, а также фактор GATA6, который регулирует экспрессию генов, участвующих в метаболизме стероидов и процессах децидуализации, и гипометилирован в эктопических очагах.

Помимо факторов транскрипции, в очагах эндометриоза было отмечено нарушение метилирования в генах, кодирующих стероидогенный фактор-1 (SF1) и рецептор эстрогена-β (ERβ), что приводит к гиперпродукции местных эстрогенов и простагландинов и к ...

Список литературы

  1. Адамян Л.В., ред. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. М.; 2013. 90 с. (ed. by Adamyan L.V. Endometriosis: diagnosis, treatment and rehabilitation. Clinical guidelines. M.: 2013; 90 р. (In Russ.)
  2. Баранов В.С. Эндометриоз как проблема системной генетики. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(1): 71-8.
  3. Barnett R., Banks N., Decherney A.H. Endometriosis and fertility preservation. Clin. Obstet. Gynecol. 2017; 60(3): 517-23. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000311.
  4. Saha R., Pettersson H.J., Svedberg P., Olovsson M., Bergqvist A., Marions L. et al. Heritability of endometriosis. Fertil. Steril. 2015; 104(4): 947-52. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.06.035.
  5. Borghese B., Zondervan K.T., Abrao M.S., Chapron C., Vaiman D. Recent insights on the genetics and epigenetics of endometriosis. Clin. Genet. 2017; 91(2): 254-64. https://doi.org/ 10.1111/cge.12897.
  6. Rahmioglu N., Nyholt D.R., Morris A.P., Missmer S.A., Montgomery G.W., Zondervan K.T. Genetic variants underlying risk of endometriosis: insights from meta‐analysis of eight genome‐wide association and replication datasets. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(5): 702-16. https://doi.org/10.1093/humupd/dmu015.
  7. Sapkota Y., Fassbender A., Bowdler L., Fung J.N., Peterse D., Montgomery G.W. et al. Independent replication and meta‐analysis for endometriosis risk loci. Twin Res. Hum. Genet. 2015; 18(5): 518-25. https://doi.org/10.1017/thg.2015.61.
  8. Zhang L., Xiong W., Xiong Y., Liu H., Liu Y. 17β-Estradiol promotes vascular endothelial growth factor expression via the Wnt/β -catenin pathway during the pathogenesis of endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2016; 22(7): 526-35. https://doi.org/10.1093/molehr/gaw025.
  9. Matsuzaki S., Darcha C. Involvement of the Wnt/ β-catenin signaling pathway in the cellular and molecular mechanisms of fibrosis in endometriosis. PLoS One. 2013; 8: e76808. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076808.
  10. Dyson M.T., Roqueiro D., Monsivais D., Ercan C.M., Pavone M.E., Brooks D.C. et al. Genome-wide DNA methylation analysis predicts an epigenetic switch for GATA factor expression in endometriosis. PLoS Genet. 2014; 10(3): e1004158. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004158.
  11. Fambrini M., Sorbi F., Bussani C., Cioni R., Sisti G., Andersson K.L. Hypermethylation of HOXA10 gene in mid-luteal endometrium from women with ovarian endometriomas. Acta Obstet. Gynecol. Scand 2013; 92(11): 1331-4. https://doi.org/10.1111/aogs.12236.
  12. Andersson K.L., Bussani C., Fambrini M., Polverino V., Taddei G.L., Gemzell-Danielsson K., Scarselli G. DNA methylation of HOXA10 in eutopic and ectopic endometrium. Hum. Reprod 2014; 29(9): 1906-11. https://doi.org/10.1093/humrep/deu161.
  13. Özcan C., Özdamar Ö., Gökbayrak M.E., Doğer E., Çakıroğlu Y., Çine N. HOXA-10 gene expression in ectopic and eutopic endometrium tissues: Does it differ between fertile and infertile women with endometriosis? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 233: 43-8. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2018.11.027.
  14. Monteiro J.B., Colon‐Diaz M., Garcia M., Gutierrez S., Colón M., Seto E. et al. Endometriosis is characterized by a distinct pattern of histone 3 and histone 4 lysine modifications. Reprod. Sci. 2014; 21(3): 305-18. https://doi.org/10.1177/1933719113497267.
  15. Colón-Díaz M., Báez-Vega P., García M., Ruiz A., Monteiro J.B., Fourquet J. et al. HDAC1 and HDAC2 are differentially expressed in endometriosis. Reprod. Sci. 2012; 19(5): 483-92. https://doi.org/10.1177/1933719111432870.
  16. Samartzis E.P., Noske A., Samartzis N., Fink D., Imesch P. The expression of histone deacetylase 1, but not other class I histone deacetylases, is significantly increased in endometriosis. Reprod. Sci. 2013; 20(12): 1416-22. https://doi.org/10.1177/1933719113488450.
  17. Xiaomeng X., Ming Z., Jiezhi M., Xiaoling F. Aberrant histone acetylation and methylation levels in woman with endometriosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2013; 287(3): 487-94. https://doi.org/10.1007/s00404-012-2591-0.
  18. Altucci L., Rots M.G. Epigenetic drugs: from chemistry via biology to medicine and back. Clin. Epigenetics. 2016; 8: 56. https://doi.org/10.1186/s13148-016-0222-5.
  19. Kawano Y., Nasu K., Hijiya N., Tsukamoto Y., Amada K., Abe W. et al. CCAAT/enhancer-binding protein α is epigenetically silenced by histone deacetylation in endometriosis and promotes the pathogenesis of endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(9): 1474-82. https://doi.org/10.1210/jc.2013-1608.
  20. Monteiro J.B., Colón-Díaz M., García M., Gutierrez S., Colón M., Seto E. et al. Endometriosis is characterized by a distinct pattern of histone 3 and histone 4 lysine modifications. Reprod. Sci. 2014; 21(3): 305-18. https://doi.org/10.1177/1933719113497267.
  21. Chen Y., Cai S., Wang J., Xu M. Valproic acid-induced histone acetylation suppresses CYP19 gene expression and inhibits the growth and survival of endometrial stromal cells. Int. J. Mol. Med. 2015; 36(3): 725-32. https://doi.org/10.3892/ijmm.2015.2263.
  22. Braza-Boïls A., Marí-Alexandre J., Gilabert J., Sánchez-Izquierdo D., España F., Estellés A. et al. MicroRNA expression profile in endometriosis: its relation to angiogenesis and fibrinolytic factors. Hum. Reprod. 2014; 29(5): 978-88. https://doi.org/ 10.1093/humrep/deu019.
  23. Lin S.C., Wang C.C., Wu M.H., Yang S.H., Li Y.H., Tsai S.J. Hypoxia-induced microRNA-20a expression increases ERK phosphorylation and angiogenic gene expression in endometriotic stromal cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(8): 1515-23. https://doi.org/10.1210/jc.2012-1450.
  24. Shen L., Yang S., Huang W., Xu W., Wang Q., Song Y. et al. MicroRNA23a and microRNA23b deregulation derepresses SF-1 and upregulates estrogen signaling in ovarian endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(4): 1575-82. https://doi.org/10.1210/jc.2012-3010.
  25. Shi X.Y., Gu L., Chen J., Guo X.R., Shi Y.L. Downregulation of miR‐183 inhibits apoptosis and enhances the invasive potential of endometrial stromal cells in endometriosis. Int. J. Mol. Med. 2014; 33: 59-67. https://doi.org/10.3892/ijmm.2013.1536.
  26. Hsu C.Y., Hsieh T.H., Tsai C.F., Tsai H.P., Chen H.S., Chang Y. et al. miRNA-199a-5p regulates VEGFA in endometrial mesenchymal stem cells and contributes to the pathogenesis of endometriosis. J. Pathol. 2014; 232(3): 330-43. https://doi.org/10.1002/path.4295.
  27. Ghazal S., McKinnon B., Zhou J., Mueller M., Men Y., Yang L. et al. H19 lncRNA alters stromal cell growth via IGF signaling in the endometrium of women with endometriosis. EMBO Mol. Med. 2015; 7(8): 996-1003. https://doi.org/10.15252/emmm.201505245.
  28. Scutiero G., Iannone P., Bernardi G., Bonaccorsi G., Spadaro S., Volta C.A. et al. Oxidative stress and endometriosis: a systematic review of the literature. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017; 2017: 7265238. https://doi.org/10.1155/2017/7265238.
  29. Nasiri N., Moini A., Eftekhari-Yazdi P., Karimian L., Salman-Yazdi R., Arabipoor A. Oxidative stress statues in serum and follicular fluid of women with endometriosis. Cell J. 2017 Winter; 18(4): 582-7. https://doi.org/10.22074/cellj.2016.4724.
  30. Bragatto F.B., Barbosa C.P., Christofolini D.M., Peluso C., dos Santos A.A., Mafra F.A. et al. There is no relationship between Paraoxonase serum level activity in women with endometriosis and the stage of the disease: an observational study. Reprod. Health. 2013; 10: 32. https://doi.org/10.1186/1742-4755-10-32.
  31. Prieto L., Quesada J.F., Cambero O., Pacheco A., Pellicer A., Codoceo R., Garcia-Velasco J.A. et al. Analysis of follicular fluid and serum markers of oxidative stress in women with infertility related to endometriosis. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 126-30. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.03.052.
  32. Turkyilmaz E., Yildirim M., Cendek B.D., Baran P., Alisik M., Dalgaci F., Yavuz A.F. Evaluation of oxidative stress markers and intra-extracellular antioxidant activities in patients with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 199: 164-8. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.02.027.
  33. Santulli P., Chouzenoux S., Fiorese M., Marcellin L., Lemarechal H., Millischer A.E. et al. Protein oxidative stress markers in peritoneal fluids of women with deep infiltrating endometriosis are increased. Hum. Reprod. 2015; 30(1): 49-60. https://doi.org/10.1093/humrep/deu290.
  34. Nakagawa K., Hisano M., Sugiyama R., Yamaguchi K. Measurement of oxidative stress in the follicular fluid of infertility patients with an endometrioma. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293(1): 197-202. https://doi.org/10.1007/s00404-015-3834-7.
  35. Da Broi M.G., Jordão A.A. Jr., Ferriani R.A., Navarro P.A. Oocyte oxidative DNA damage may be involved in minimal/mild endometriosis-related infertility. Mol. Reprod. Dev. 2018; 85(2): 128-36. https://doi.org/10.1002/mrd.22943.
  36. Goud P.T., Goud A.P., Joshi N., Puscheck E., Diamond M.P., Abu-Soud H.M. Dynamics of nitric oxide, altered follicular microenvironment, and oocyte quality in women with endometriosis. Fertil. Steril. 2014; 102(1): 151-9. https://doi.org/ 10.1016/j.fertnstert.2014.03.053.
  37. Máté G., Bernstein L.R., Török A.L. Endometriosis is a +cause of infertility. Does reactive oxygen damage to gametes and embryos play a key role in the pathogenesis of infertility caused by endometriosis? Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 725. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00725.
  38. Qiao J., Wang Z.B., Feng H.L., Miao Y.L., Wang Q., Yu Y. The root of reduced fertility in aged women and possible therapentic options: current status and future perspects. Mol. Aspects Med. 2014; 38: 54-85. https://doi.org/10.1016/j.mam.2013.06.001.
  39. Sharma R.K., Azeem A., Agarwal A. Spindle and chromosomal alterations in metaphase II oocytes. Reprod. Sci. 2013; 20(11): 1293-301. https://doi.org/10.1177/1933719113483018.
  40. Perkins A.T., Das T.M., Panzera L.C., Bickel S.E. Oxidative stress in oocytes during midprophase induces premature loss of cohesion and chromosome segregation errors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016; 113(44): E6823-30. https://doi.org/ 10.1073/pnas.1612047113.
  41. Li Y.J., Han Z., Ge L., Zhou C.J., Zhao Y.F., Wang D.H. et al. C-phycocyanin protects against low fertility by inhibiting reactive oxygen species in aging mice. Oncotarget. 2016; 7(14): 17393-409. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8165.
  42. Liu J., Liu M., Ye X., Liu K., Huang J., Wang L. et al. Delay in oocyte aging in mice by the antioxidant N-acetyl-L-cysteine (NAC). Hum. Reprod. 2012; 27(5): 1411-20. https://doi.org/10.1093/humrep/des019.
  43. Mihalas B.P., De Iuiis G.N., Redgrove K.A., McLaughlin E.A., Nixon B. The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal contributes to oxidative stress-mediated deterioration of the ageing oocyte. Sci. Rep. 2017; 7(1): 6247. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06372-z.
  44. Liu M., Yin Y., Ye X., Zeng M., Zhao Q., Keefe D.L. Resveratrol protects against age-associated infertility in mice. Hum. Reprod. 2013; 28(3): 707-17. https://doi.org/ 10.1093/humrep/des437.
  45. Liang L.F., Qi S.T., Xian Y.X., Huang L., Sun X.F., Wang W.H. Protective effect of antioxidants on the pre-maturation aging of mouse oocytes. Sci. Rep. 2017; 7: 1434. https://doi.org/10.1038/s41598-017-01609-3.
  46. Silva E., Greene A.F., Strauss K., Herrick J.R., Schoolcraft W.B., Krisher R.L. Antioxidant supplementation during in vitro culture improves mitochondrial function and development of embryos from aged female mice. Reprod. Fertil. Dev. 2015; 27(6): 975-83. https://doi.org/10.1071/RD14474.
  47. He C., Wang J., Zhang Z., Yang M., Li Y., Tian X. Mitochondria synthesize melatonin to ameliorate its function and improve mice oocyte’s quality under in vitro conditions. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17: 939. https://doi.org/10.3390/ijms17060939.
  48. 48. Lopes S., Jurisicova A., Sun J.G., Casper R.F. Reactive oxygen species: potential cause for DNA fragmentation in human spermatozoa. Hum Repr 1998: 13 (4): 896–900.
  49. Haghighian H.K., Haidari F., Mohammadi-Asl J., Dadfar M. Randomized, triple-blind, placebo-controlled clinical trial examining the effects of alpha-lipoic acid supplement on the spermatogram and seminal oxidative stress in infertile men. Fertil. Steril. 2015; 104(2): 318-24. https://doi.org/ 10.1016/j.fertnstert.2015.05.014.
  50. Zhang Y., Qian D., Li Z., Huang Y., Wu Q., Ru G. Oxidative stress-induced DNA damage of mouse zygotes triggers G2/M checkpoint and phosphorylates Cdc25 and Cdc2. Cell Stress Chaperones. 2016; 21(4): 687-96. https://doi.org/10.1007/s12192-016-0693-5.

Поступила 07.04.2019

Принята в печать 19.04.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Мелкозерова Оксана Александровна, д.м.н., и.о. заместителя директора института по науке, руководитель отделения сохранения репродуктивной функции,
ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России. Тел.: +7 (343)371-24-27. E-mail: abolmed1@mail.ru ORCID http://orcid.org/0000-0002-4090-0578 620028.
Адрес: 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1.
Башмакова Надежда Васильевна, д.м.н., профессор, Заслуженный врач Российской Федерации, главный акушер-гинеколог Уральского федерального округа,
главный научный сотрудник, заведующий отделением вспомогательных репродуктивных технологий, ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России. Тел.: +7 (343) 371-87-68. E-mail: bashmakovanv@niiomm.ru ORCID https://orcid.org/0000-0001-5746-316X
Адрес: 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1.
Окулова Екатерина Олеговна, врач акушер-гинеколог, отделение сохранения репродуктивной функции ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России. Тел.: +7 (343)371-2427. E-mail: cat93_07@mail.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3035-2862
Адрес: 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1.

Для цитирования: Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Окулова Е.О. Генетические и эпигенетические механизмы бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом.
Акушерство и гинекология. 2019; 8:26-32.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.26-32

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь