Генетические маркеры тромбогенного риска у больных на программном гемодиализе

Цель: изучить возможное влияние генетических маркеров тромбогенного риска на гемостаз у пациентов на программном гемодиализе.
Материал и методы. У 70 диализных больных определена частота обнаружения полиморфизма 12 генов системы гемостаза.
Результаты. Полиморфизм различных генов обнаружен у всех пациентов. Наиболее часто выявляется полиморфизм 5G(675)4G гена PAI-1. Выявлена высокая частота полиморфизма генов фолатного цикла. У папциентов с тромбозами частота полиморфизма гена тромбоцитарного рецептора β-3 фибриногена ITGB3 1565 T>C (LeU33PRO) значимо выше, чем у лиц без тромбозов (40% против 14,3%; р=0,016). Полиморфизм этого гена определен как фактор, ассоциированный с развитием тромбозов у диализных больных (ОШ=4,0, 95% ДИ: 1,25–12,8). У пациентов с тромбозами существенно чаще определяется комбинация полиморфизма гена PAI-1, генов тромбоцитарных факторов ITGB3 и ITGA2 и генов фолатного цикла MTHFR: 1298 A>C и MTHFR: 677 C>T. Сочетание полиморфизмов этих генов также ассоциировано с развитием тромбозов у диализных пациентов.
Заключение. У диализных больных вероятна генетическая предрасположенность к развитию тромботических осложнений. Генетическим фактором, ассоциированным с высоким риском тромбозов, являются полиморфизм 1565 T>C (LeU33PRO) гена тромбоцитарного рецептора β-3 фибриногена ITGB3, а также комбинация полиморфизмов гена PAI-1, генов тромбоцитарных факторов и фолатного цикла.

Введение

Несмотря на успехи в лечении больных первичными и вторичными нефропатиями, по-прежнему повсеместно растет число больных терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Этому способствует и значимый прогресс в области заместительной почечной терапии (ЗПТ), что приводит к повышению продолжительности жизни больных и увеличению пула больных на программном гемодиализе (ПГД). Так, по данным регистра Российского диализного общества, число пациентов с ХПН, получавших ЗПТ, составило в 2016 г. 46 636, или 317,3 на млн населения, а в 2020 г. уже 60 547, или 414,2 на млн населения [1].

ХПН приносит колоссальный социально-экономический ущерб, который связан не только с видимыми затратами на ЗПТ (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки), но и с осложнениями почечной недостаточности (ПН). Наиболее значимыми и широко распространенными патологиями при хронической болезни почек являются сердечно-сосудистые заболевания и минерально-костные нарушения. Большое значение имеют и нарушения в системе гемостаза. У пациентов с терминальной стадией ПН определяются изменения во всех компонентах системы гемостаза: сосудисто-тромбоцитарном, коагуляционном, в системе физиологических антикоагулянтов, фибринолитической системе, которые могут приводить как к кровотечениям, так и к тромбозам [2].

В последние годы особый интерес вызывает поиск генетических маркеров различных патологических процессов. Так, по мнению известного российского специалиста в области изучения гемостаза А.П. Момота, во всем мире происходит увеличение сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с «генетическим грузом». Автор предлагает рассматривать тромбофилию не как болезнь, а как патологическое состояние, вызванное комбинацией врожденных и/или приобретенных факторов риска, реализованных развитием тромбоза (тромбозов), объективные сведения о котором (которых) могут быть получены в настоящий момент или по данным индивидуального анамнеза [3]. При этом большинство людей – носителей постоянных или временных факторов риска тромбоза, не страдают тромбозами на протяжении жизни, хотя и имеют вероятность развития этой патологии. Состояние тромбогенной готовности реализуется сосудистой катастрофой при действии триггерного фактора. Врожденными факторами риска тромбозов можно считать мутации и полиморфизмы генов, кодирующих синтез белков, участвующих в гемостазе. Выявлено несколько десятков генетических вариантов, ассоциированных с нарушениями в системе гемостаза и риском тромбоза. К числу наиболее важных из них, предрасполагающих к развитию венозных тромбозов, относятся полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I), мутации генов фактора II – протромбина, фактора V Leiden, а также полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) [4].

Исследования, посвященные изучению генетических маркеров тромбофилии у больных ПН, малочисленны. В ряде исследований получены данные о том, что тромбофилические генетические факторы оказывают влияние на развитие тромбозов фистулы и, что очень важно, на выживаемость пациентов [5, 6]. Так, мета-анализ 8 когортных исследований (2292 пациента) показал, что полиморфизм MTHFR 677C>T может быть связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с терминальной ПН, особенно среди азиатов [5]. Однако получены и противоположные результаты об отсутствии различий в частоте наследственной тромбофилии между пациентами с тромбозом сосудистого доступа (артериовенозная фистула, туннельный катетер) и без него [7, 8]. Таким образом, проблему тромбозов сосудистого доступа и других локализаций у диализных пациентов назвать решенной нельзя, поэтому исследования в этом направлении весьма актуальны.

Цель исследования: изучить возможную связь генетических маркеров тромбогенного риска и развития тромбозов у пациентов на ПГД.

Материал и методы

В исследование были включены 70 пациентов с терминальной ХПН, получавших лечение ПГД. Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствовавшей патологии (

Воскресенская Н.А., Орлова Г.М., Ромазина Н.Ю.