Генетические особенности факторов воспаления и фиброза – возможный общий путь формирования предрасположенности к мерцательной аритмии и хронической обструктивной болезни легких

Мерцательная аритмия (МА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) имеют общие патогенетические звенья. Очевидно, что и наследственная предрасположенность в таком случае увеличивает риск обоих заболеваний. В связи с этим учет генетических факторов риска позволит в перспективе выявить группу наиболее высокого риска среди больных ХОБЛ и может явиться основой для разработки новых путей лечения этих заболеваний. В обзоре проанализированы данные, указывающие на возможную общую наследственную предрасположенность к развитию МА и ХОБЛ.

Мерцательная аритмия (МА) — самое частое нарушение ритма сердца, требующее лечения. Ее появление может приводить к ускоренному развитию сердечной недостаточности и существенно увеличивает риск развития ишемического инсульта. В последнее время МА все чаще считают самостоятельным заболеванием. При этом ее генетическая природа ­у ряда больных не вызывает сомнения, в этом случае ее называют «первичной» МА [1, 2]. Описано значительное число генетических вариантов, лежащих в ее основе [3]. При этом бóльшая часть дефектов обнаруживается в генах, участвующих в электрофизиологических процессах.

Однако в большинстве случаев МА ассоциируется с различными сердечно-сосудистыми и некардиальными заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, поражение клапанов сердца, кардиомиопатии, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции щитовидной железы, сахарный диабет, ожирение, хроническая болезнь почек, апноэ во время сна и т.д. [4]. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, частота развития которого в последние десятилетия нарастает, несмотря на развитие медицины, также ассоциировано с МА [5]. Известно, что у больных ХОБЛ нарушения ритма встречаются в 89—92% случаев, из них на долю МА приходится от 10 до 84% [6]. ­

В то же время тот факт, что при одной и той же тяжести основного заболевания МА развивается не всегда, указывает на то, что для ее развития требуется наличие и других причин. Именно поэтому фокус исследований сместился ­в сторону изучения возможной генетической предрасположенности к формированию этого нарушения ритма.

Играющие значительную роль в развитии обоих заболеваний процессы воспаления [7, 8] и фиброза [9, 10] , ассоциация между ними могут иметь, в том числе, генетическую природу. Об этом свидетельствует изучение полиморфизмов генов различных цитокинов и поиски их взаимосвязи как для МА, так и для ХОБЛ (см. таблицу). Цель настоящего обзора — анализ данных, указывающих на возможную общую наследственную предрасположенность к развитию МА и ХОБЛ.

Фиброз и воспаление — патогенетическая основа развития МА и ХОБЛ. Фиброз характеризуется увеличением синтеза коллагена, фибриллина, фибронектина, фибромодуллина ­в экстрацеллюлярном матриксе при одновременном снижении активности матриксных металлопротеиназ [53, 54], в том числе вследствие воспаления, вызванного разнообразными причинами — инфекцией, аутоиммунной реакцией, воздействием радиации и химических факторов и т.п. Ключевой клеточный медиатор фиброза — фибробласт, который при активации выполняет функцию клетки, продуцирующей коллаген. Активация фибробластов регулируется различными цитокинами, продуцируемыми моноцитами, Т-лимфоцитами и другими клетками, ассоциированными ­с воспалением. Ряд исследований дал возможность предположить, что некоторые цитокины, такие как трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор некроза опухоли α и β (TNF-α и -β), интерлейкин-1α и β ­(IL-1α и β), интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-6 (IL-6), онкостатин М (OSM), регулируют пролиферацию фибробластов и отложение коллагена во внеклеточном матриксе [55].­

Вы­деляют несколько основных путей, участвующих­ в развитии фиброза: TGF-β1, ренин-ангиотензиновая система и воспаление.

TGF-β1. Это один из трех членов семейства TGF-β (TGF-β1,­ TGF-β2, TGF-β3), ген которого локализуется в длинном плече 19-й хромосомы (19q13.1). Обнаружено значительное количество полиморфных маркеров в этом гене, однако только 5 из них имеют функциональное значение. Полипептиды семейства синтезируются в качестве мономера с молекулярной массой примерно 55 кДа, так называемого пре-про-TGF-β, состоящего из 390 аминокислотных остатков; ­в последующем, через несколько стадий посттрансляционной модификации образуется активный цитокин, представляющий из себя димер [56]. Описано значительное число биологических и патофизиологических процессов, в которых принимает участие TGF-β1: регулирует образование рубцовой ткани после инфаркта миокарда, развитие гипертрофии миокарда, стабилизацию атеросклеротических бляшек. TGF-β1 — профибротический цитокин, который контролирует синтез и состав внеклеточного матрикса, ингибирует деградацию коллагена. Активация рецепторов TGF-β1 также приводит к экспрессии фактора роста соединительной ткани (CTGF), который высвобождается локально, что еще больше стимулирует белки внеклеточного матрикса и усиливает прогрессирование фиброза.

Считается, что TGF-β1 влияет на прогрессирование фиброза предсердий через сигнальную систему SMAD. Активация рецепторов TGF-β1 приводит к высвобождению CTGF, что усиливает прогрессирование фиброза [57]. В исследовании на трансгенных собаках (сверхэкспрессированных активным фактором TGF-β1) использовали препарат пирфенидон ­с целью­ контроля экспрессии TGF-β1. Были выявлены снижение экспрессии TGF-β1, уменьшение фиброза предсердий [58]. Повышение активности TGF-β1 способствовало развитию фиброза миокарда предсердий у трансгенных мышей, не вовлекая в этот ...

Волчкова Е.А., Затейщиков Д.А.