Генетические предикторы фармакологического эффекта ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа и препаратов сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом 2 типа

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.10-16

22.03.2019
59

Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

В обзоре представлены современные сведения о фармакогенетике таких пероральных сахароснижающих препаратов, как ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и препараты сульфонилмочевины (ПСМ), механизм действия которых так или иначе связан с влиянием на секрецию эндогенного инсулина. Отмечается значительная вариабельность сахароснижающей способности ингибиторов ДПП-4 и ПСМ, а также их побочных эффектов, фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД). Большинство генетических исследований сосредоточено на генетических полиморфизмах, принимающих участие в ФК пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Однако все чаще встречаются работы, включающие гены, кодирующие молекулы-мишени и транскрипционные факторы, оказывающие влияние на ФД ПССП. Предполагается, что терапевтический ответ на ПСМ и ингибиторы ДПП-4 широко связан с рядом однонуклеотидных полиморфизмов в генах TCF7L2, KCNJ11 и ABCC8 вследствие их решающей роли в секреции инсулина и гомеостазе глюкозы. Достигнут значительный прогресс при попытке определить генетические маркеры, ассоциированные с фармакодинамикой, терапевтическим ответом и/или побочными эффектами ПССП. При этом, несмотря на противоречивость результатов исследований различных генетических факторов, способных вызывать изменение сахароснижающего эффекта в ответ на прием антидиабетических препаратов, результаты подобных работ несомненно следует расценивать как фундамент грядущих фармакогенетических рекомендаций по сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание, знания о патогенезе которого постоянно расширяются. В 2016 г. сформулирована концепция об 11 патофизиологических дефектах, которые вносят свой вклад в развитие и прогрессирование СД2: дисфункция β-клеток, инсулинорезистентность клеток печени и тканей-мишеней, нарушения инкретинового эффекта, гиперпродукция глюкагона α-клетками островков поджелудочной железы, активация липолиза адипоцитами, усиление реабсорбции глюкозы почками, дисфункция нейротрансмиттерной передачи на уровне центральной нервной системы, системное воспаление, патологическое изменение микрофлоры кишечника и повышение скорости абсорбции глюкозы на уровне желудка и тонкой кишки [1–3].

С другой стороны, современное состояние молекулярной генетики дает информацию о сопряженном с СД2 генетическом риске в зависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), играющих роль в процессах синтеза и секреции инсулина, в метаболической активности жировой ткани, чувствительности периферических тканей к инсулину. Внедрение системы полногеномного поиска ассоциаций (GWAS – Genome-wide association study) позволило определить альянс более чем 70 полиморфных локусов с метаболическими нарушениями и провести оценку частоты встречаемости аллелей риска в профильных когортах больных [4–6]. В настоящее время генетические исследования не только представляют научный интерес в рамках изучения связи генетических мутаций и особенностей патологического процесса, но и дают ценную информацию об эффективности и безопасности фармакологического лечения в зависимости от гено- и фенотипов пациента. Так, фармакогенетические исследования дают представление о связи между отдельными генетическими вариантами и различными терапевтическими исходами применения различных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Клиническое значение фармакогенетических исследований заключается в прогнозировании терапевтической дозы, развития возможных неблагоприятных побочных эффектов и ожидаемой эффективности различных сахароснижающих препаратов на индивидуальной основе. Таким образом, широкое использование фармакогенетических исследований и программ в клинической практике безусловно позволяет персонализировать подходы к лечению, в частности значительно повысить эффективность сахароснижающей терапии для больных СД2 [7].

Общая характеристика генов TCF7L2, KCNJ11 и ABCC8

Механизм действия любых пероральных антидиабетических препаратов, влияющих на дисфункцию островкового аппарата поджелудочной железы (β- и α-клеток), всегда подразумевает сохраненную в той или иной степени секрецию эндогенного инсулина. В связи с этим активно изучаются полиморфизмы таких генов-кандидатов, модулирующих процессы синтеза и секреции инсулина, как TCF7L2, ABCC8 и KCNJ11.

Ген TCF7L2 локализован на длинном плече хромосомы-10 (10q25.3). Было показано, что ОНП rs12255372 и rs7903146 в значительной степени связаны с повышенной экспрессией гена TCF7L2 в β-клетках, изменением высвобождения инсулина и предрасположенностью индивидуумов к СД2 [8, 9]. Транскрипционный фактор 4, кодируемый геном TCF7L2, активно участвует в пролиферации и дифференцировке клеток. Он необходим для секреции стимулированного глюкозой инсулина из β-клеток поджелудочной железы. TCF7L2 является ключевым фактором транскрипции, который регулирует метаболизм глюкозы инсулинозависимым образом. Он служит главным регулятором в координации синтеза проинсулина и его процессинге для синтеза зрелого инсулина [10]. Следовательно, вариабельность нуклеотидов в гене TCF7L2 может приводить к изменению секреции инсулина, в результате чего сниженная секреция инсулина приводит к гипергликемии [11]. Данный ген экспрессируется в развивающихся и зрелых β-клетках поджелудочной железы, у носителей аллелей риска отмечается снижение секреции инсулина [12].

Гены KCNJ11 и ABCC8 расположены на коротком плече 11-й хромосомы (11р15.1) и кодируют субъединицы АТФ-зависимых калиевых каналов Kir6.2 и SUR-1 соответственно, играющих ключевую роль в механизме секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы [13, 14]. Калиевые каналы внутреннего выпрямления Kirs имеют сложную октамерную организацию, включающую четыре центральных α-субъединицы Kir6.2, формирующих проводящую пору, снаружи комплекса находятся четыре регуляторные субъединицы SUR – специфические рецепторы сульфонилмочевины: SUR-1 (с молекулярной массой 177 кДа), а также SUR-X (с молекулярной массой 65 кДА, сопряженные с АТФ-зависимыми калиевыми каналами). Проводимость канала регулируется внеклеточным K+, внутриклеточным Mg2+, внутриклеточными полиаминами, АТФ- и G-белками. В 2002 г. С. Schwanstecher et al. предоставили доказательства того, что полиморфизм E23K (С>Т) в KCNJ11 (ОНП rs5219) изменяет функцию белка, индуцируя спонтанную сверхактивацию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к увеличению пороговой концентрации АТФ, необходимой для выделения инсулина [15]. Многими исследователями показана ассоциация ОНП rs5219 KCNJ11 в регионе 11p15.1 с повышением риска развития сахарного диабета в различных этнических популяциях [16–18]. При этом влияние ОНП rs757110 гена ABCC8 S1369A (T>G) на возможный риск развития нарушений углеводного обмена до конца не изучено. Необходимо особо отметить, что в большинстве проведенных исследований полиморфный вариант Е23К демонстрирует очень сильную аллельную ассоциацию с кодирующим вариантом S1369A в соседнем гене SUR-1 (r2=0,98) [19]. Практически 95% людей, гомозиготных по аллели K23, также гомозиготны по A1369. E23K в KCNJ11 и S1369A в ABCC8 находятся в сильной неравновесности сцепления, составляя гаплотип 23K/1369A, который предрасполагает к СД2 [отношение шансов (ОШ)=1,15; 95% доверительный интервал (ДИ) – 1,03–1,29; p=0,01]. Однако до настоящего времени не удалось установить, какой из полиморфных локусов представляет этиологический вариант, т.к. носители аллели риска Т rs5219 гена KCNJ11 служили также носителями аллели риска G rs757110 гена ABCC8 [20, 21].

К настоящему времени в мировой научной литературе накоплена информация о влиянии мутаций в генах TCF7L2, KCNJ11 и ABCC8 на фармакодинамику ингибиторов ДПП-4 и ПСМ.

Генетические варианты, влияющие на фармакологический эффект ингибиторов ДПП-4

Имеющиеся данные о снижении инкретинового эффекта для больных СД2 способствовали разработке концепции использования экзогенных инкретиновых гормонов в качестве терапии данного заболевания. Разработанные препараты группы ингибиторов ДПП-4 заняли достойное место в комплексном лечении больных СД2 благодаря таким своим свойствам, как усиление глюкозозависимой активности β-клеток, низкий риск развития гипогликемии, подавление повышенной секреции глюкагона, способность контролировать массу тела и хорошей переносимости [22, 23]. Несомненный интерес представляют исследования (P. Aschner, 2012; Y. Aso, 2012), в которых показана значительная биологическая вариабельность реакции пациентов в ответ на прием ингибиторов ДПП-4 [24, 25]. Хотя точные причины выраженного или слабого ответа на терапию в настоящее время до конца не изучены, опубликованные работы по фармакогенетике подтверждают важность генно-лекарственных взаимодействий. Ген TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор wnt-сигнального пути, представляющего собой сеть белков, которые передают сигналы с поверхности клетки в ядерную ДНК, осуществляя регуляцию экспрессии генов. Исследования последних лет демонстрируют пересечение wnt-сигнального пути с инкретиновой осью, т.е. его способность модулировать действие инкретиновых гормонов [26]. Zimdahl et al. (2014) сообщили о потенциальном взаимодействии между геном TCF7L2 и ингибитором ДПП-4 линаглиптином [27]. В плацебо-контролируемом исследовании 961 пациент с СД2 получал линаглиптин в течение 24 недель. Было обнаружено, что гомозиготные носители минорного Т-аллеля rs7903146 C>T имеют HbA1c-ответ, сниженный на 0,26% по сравнению с гомозиготами СС. Фактор транскрипции в свою очередь в результате нисходящего каскада реакций от рецептора глюкагоноподобного пептида-1 регулирует экспрессию генов инсулина, инкретиновых рецепторов и прогормонов конвертазы-1 и -2 [28–30]. Следовательно, взаимодействие между TCF7L2 и ингибиторами ДПП-4 действительно может представлять собой фармакодинамическое взаимодействие. Недавно был описан еще один фактор транскрипции, имеющий пересечение с инкретиновой осью, ядерный орфановый рецептор NOR1, который также является важным регулятором экспрессии гена инсулина и секреции инсулина [31]. Полиморфный локус rs12686676 G>A гена Nor1 NR4A3, который маркирует блок сцепления, составляющий бóльшую часть второй половины гена, был связан с секрецией инсулина в исследовании метаболического синдрома у мужчин в Финляндии (METSIM), в ходе которого носители основной G-аллели демонстрировали снижение секреции инсулина [32]. Поскольку rs12686676 гена NR4A3 взаимодействует с rs 7903146 гена TCF7L2, носители T-аллели TCF7L2 и G-аллели NR4A3 могут представлять собой подгруппу индивидуумов, проявляющих заметно более низкий ответ на ингибиторы ДПП-4 или инкретиномиметики. Эта гипотеза в настоящее время исследуется. Геномный локус, ранее не описанный как пересекающийся с инкретиновым сигнальным путем, представляет собой локус CTRB1/CTRB2, несущий гены химотрипсиногена B1 и B2. Используя массивы олигонуклеотидов, представляющих интерес для метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний (Metabochips), Hart et al. (2013) идентифицировали некодирующий ОНП, расположенный между CTRB1 и CTRB2, rs7202877 T>G, который был связан с ГПП1-индуцированной секрецией инсулина во время гипергликемического клэмпа у 232 недиабетических субъектов [33]. В исследовании DCS West-Friesland и GoDARTS авторы продемонстрировали, что у пациентов, несущих минорную G-аллель, реакция HbA1c на лечение ингибитором DPP4 была снижена на 0,5%. Интересно, что не было отмечено взаимодействия с инкретиновыми миметиками.

Практически отсутствуют исследования, посвященные оценке влияния полиморфизма генов KCNJ11 и ABCC8 на эффективность терапии иДПП-4.

В единичных исследованиях продемонстрировано, что ответ на терапию ситаглиптином, вилдаглиптином и линаглиптином зависит от носительства полиморфизма rs 2285676 гена KCNJ11. При этом учитывался также уровень триглицеридов крови и диастолического артериального давления [34].

Таким образом, представленные на сегодняшний день в научной литературе фармакогенетические исследования, освещавшие влияние полиморфизма генов – кандидатов на фармакодинамику ингибиторов ДПП-4, весьма немногочисленны.

Генетические варианты, влияющие на фармакологический эффект препаратов сульфонилмочевины

Наряду с инсулинорезистентностью недостаточная функция β-клеток поджелудочной железы играет важную роль в патогенезе СД2. АТФ-зависимый К+-канал, имеющий гетерооктамерное строение, структурные субъединицы которого кодируются генами KCNJ11 и ABCC8, необходим для стимулированной глюкозой секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы и модулирует поглощение глюкозы в скелетных мышцах, выработку глюкозы, а также ее высвобождение из печени [35]. Наиболее широко изучаемым полиморфизомом гена KCNJ11 в отношении вариабельности сахароснижающего эффекта ПСМ является ОНП rs5219 в результате миссенс-мутации в 23-м кодоне 1-го экзона, происходит замена глутамина (Е) на лизин (К) в соответствующей последовательности аминокислот. Исследование Sesti et al. (2006) показало, что носители аллели К имели повышенный риск вторичной неэффективности ПСМ (ОШ=1,45; 95% ДИ – 1,01–2,09; р=0,04), которая определялась как потребность в инсулинотерапии, когда на фоне комбинированной терапии метформином и ПСМ глюкоза плазмы натощак была выше 16,7 ммоль/л. При этом коррекция по возрасту, полу, уровню глюкозы плазмы натощак и уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c), а также длительности анамнеза СД2 в ходе логистического регрессионного анализа не изменила этой ассоциации (ОШ=1,69; 95% ДИ – 1,02–2,78; р=0,04) [36]. Похожая картина, предполагающая возможную роль полиморфного локуса rs5219 в слабом ответе на терапию ПМС, продемонстрирована еще в ряде исследований различных когорт пациентов. В данных исследованиях носители мутантной аллели Е23К имели повышенный уровень HbA1c [37], риск вторичной неэффективности ПСМ (относительный риск [ОР]=1,65%, 95% ДИ – 1,04–2,60; р=0,04) [38] или же у них отмечалась более ранняя необходимость в начале инсулинотерапии (7,7±4,6 года) по сравнению с гомозиготами по дикой аллели (11,1±6,1 года) [39]. Эти данные не согласуются с рядом других исследований, в ходе которых была выявлена повышенная восприимчивость носителей минорной аллели риска к терапии ПСМ, в частности гликлазидом. Так, Feng и et al. в 2008 г. описали существенное снижение уровня глюкозы плазмы натощак у носителей полиморфизма rs5219 (р=0,002) [40], а Javorsky et al. (2012) отметили значимое снижение уровня HbA1c после 6-месячной терапии гликлазидом (∆ HbA1c EK+KK против EE 1,15±0,09% против 0,80±0,13% соответственно; р=0,036), при этом влияния генотипа пациента на эффективность терапии глимепиридом и глибенкламидом выявлено не было [41]. Ряд исследований демонстрирует статистически значимые изменения уровня глюкозы и инсулина в крови натощак у пациентов – носителей минорной аллели лизина гена KCNJ11 [42]. И наконец, ряд авторов не выявили каких-либо статистически значимых различий в эффективности и безопасности ПСМ у лиц с различным генотипом по rs5219 гена KCNJ11 [43–46]. Таким образом, различия в дизайне исследования, продолжительности наблюдения и противоречивые результаты не позволяют сделать однозначные выводы о влиянии полиморфизма Е23К гена KCNJ11 на фармакологический эффект ПСМ.

Полиморфизмы гена ABCC8 также активно изучаются благодаря его непосредственному участию в действии ПСМ. Наиболее изучен к настоящему моменту полиморфизм по референсному сиквенсу 757110 T>G, который локализуется в экзоне 33 и приводит к замене серинa (S) на аланин (А) в позиции 1369 белка SUR-1. В исследовании Zhang et al. (2007) у гетерозиготных и гомозиготных по аллели риска G пациентов наблюдалось более выраженное снижение уровня HbA1c по сравнению с гомозиготами ТТ (TG+GG: 1,60% против TT: 0,76%; p=0,044), хотя различий в уровне глюкозы плазмы натощак отмечено не было [47]. Эти данные подтверждаются результатами исследования Feng et al. [40], в ходе которого выявлено, что пациенты с гетерозиготным генотипом TG и мутантным гомозиготным генотипом GG имеют более высокие шансы ответа на терапию гликлазидом (ОШ=1,4; 95% ДИ – 1,0–2,1; р=0,006 и ОШ=2,2; 95% ДИ – 1,4–3,6; р=0,001 соответственно), чем гомозиготы без мутации. В то же время по результатам, полученным Klen et al. (2014), существенных различий в уровне HbA1c у пациентов с различным генотипом выявлено не было в ходе 3-месячного наблюдения (р=0,724) [46]. Также не было выявлено корреляции с риском тяжелой гипогликемии у пациентов с различным генотипом по полиморфному локусу S1369A [48]. В процессе изучения более редко встречающихся полиморфизмов гена ABCC8, таких как rs1799854 и rs1799859 в интроне 15 и экзоне 31 соответственно, отмечен более выраженный ответ на терапию ПСМ у носителей аллели риска A (G>A) по rs1799859 (уровень HbA1c составил 6,3% [5,7–6,8%] и 7,8% [6,9–8,8%] для AA и GG соответственно) [44, 49]. В ряде исследований [44, 49, 50] были подтверждены данные о более низком уровне HbA1c (p=0,009) и уровне глюкозы плазмы натощак (р=0,026) у носителей мутантной аллели С по полиморфному локусу rs1799854. Однако в других работах [51] подобной динамики изучаемых показателей не наблюдалось. Необходимо отметить, что методологические различия в исследованиях делают сравнения исходов лечения более сложными. А полученные к настоящему моменту результаты требуют подтверждения и уточнения в ходе дальнейших наблюдений.

Ген TCF7L2, влияющий на ФД сахароснижающих препаратов, представляет особый интерес в плане изучения влияния его генетических вариантов на эффекты от терапии ПСМ. Результаты масштабного исследования GoDARTS (2007) показали повышенный риск недостаточной эффективности ПСМ у носителей аллели риска Т ОНП rs7901346 (ОШ=1,27; р=0,017) [52]. Holsten et al. (2011) подкрепили эти выводы, получив аналогичные результаты в своем исследовании (ОШ=1,57; 95% ДИ – 1,01–2,45; р=0,046) [53]. Еще одно исследование продемонстрировало меньшее снижение уровня HbA1c у пациентов с генотипом СТ и ТТ по сравнению с генотипом ТТ (СТ+ТТ 0,86% против СС 1,16%; р=0,003) [54]. Однако необходимо отметить, что в исследованиях Holsten et al. (2011) и Schroner et al. (2011) пациенты получали комбинированную терапию: ПСМ назначались на фоне терапии метформином, небольшая часть пациентов дополнительно получала инсулин.

Таким образом, несмотря на отсутствие противоречий в результатах ранее проведенных исследований полиморфизма гена TCF7L2, связь генетических особенностей пациента с восприимчивостью к терапии ПСМ еще предстоит уточнить.

Заключение

Подводя итог вышесказанному, необходимо отметить, что в процессе изучения полиморфизма генов TCF7L2, KCNJ11 и ABCC8 доказано их влияние на ФД ингибиторов ДПП-4 и ПСМ. С другой стороны, представленные на сегодняшний день в научной литературе фармакогенетические исследования, определяющие влияние полиморфизма генов-кандидатов на ФД ингибиторов ДПП-4, весьма немногочисленны. Что же касается роли мутаций обсуждаемых генов в изменении ФД ПСМ, то различия в методологии и дизайне исследований, противоречивые данные, полученные от различных групп пациентов, требуют подтверждения и уточнения в ходе дальнейших наблюдений.

Фармакогенетика как активно развивающаяся область научных исследований предоставляет доказательную базу для понимания и улучшения фармакологического лечения СД2. За последнее десятилетие количество доступных антидиабетических препаратов значительно увеличилось. Однако увеличение числа групп пероральных гипогликемизирующих препаратов с различным механизмом действия не привело к прорывным успехам в области лечения больных СД2.

Это связано, с одной стороны, с различной приверженностью пациентов терапии, с другой – с индивидуальной реакцией, прежде всего показателей углеводного обмена у пациентов на вводимый препарат. Индивидуальные различия в реакции на терапию ПССП связаны с генетическим полиморфизмом молекул – транспортеров лекарственных средств, молекул-мишеней, метаболизирующих ферментов и генами риска развития СД. И хотя межиндивидуальные различия в отношении эффективности и безопасности сахароснижающих препаратов в значительной степени определяются генотипом пациента, тем не менее представляется, что выраженность фармакологического эффекта гипогликемизирующего препарата нельзя предсказать, изучая только генетические различия.

Роль генетических вариаций в отношении терапевтических исходов должна быть многократно проверена в ходе клинических испытаний, результаты которых в дальнейшем послужат отправным материалом в разработке персонализированной фармакотерапии.

Список литературы

1. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diab. 2009;58(4):773–95. Doi: 10.2337/db09-9028.

2. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema. Diab Care. 2016;39(2):179–86. Doi: 10.2337/dc15-1585.

3. Аметов А.С. Патофизиологический подход как основа выбора стратегии успешного лечения сахарного диабета 2 типа. Фарматека. 2017;5:28–35.

4. Brunetti A., Chiefari E., Foti D. Recent advances in the molecular genetics of type 2 diabetes mellitus. World J Diab. 2014;5(2):128–40. Doi: 10.4239/wjd.v5.i2.128.

5. Sun X., Yu W., Hu C. Genetics of type 2 diabetes: insights into the pathogenesis and its clinical application. Biomed Res Int. 2014;2014:926713. Doi: 10.1155/2014/926713.

6. Billings L.K., Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes: what have we learned from GWAS? Ann N.Y. Acad Sci. 2010;1212(1):59–77. Doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05838.x.

7. Singh S., Usman K., Banerjee M. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus. World J Diab. 2016;7(15):302–15. Doi: 10.4239/wjd.v7.i15.302.

8. Hattersley A.T. Prime suspect: the TCF7L2 gene and type 2 diabetes risk. J. Clin Invest. 2007;117(8):2077–79. Doi: 10.1172/JCI33077.

9. Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P., et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J. Clin. Invest. 2007;117(8):2155–63. Doi: 10.1172/JCI30706.

10. Zhou Y., Park S.Y., Su J., et al. TCF7L2 is a master regulator of insulin production and processing. Hum Mol Genet. 2014;23(24):6419–31. Doi: 10.1093/hmg/ddu359.

11. Cauchi S., Meyre D., Dina C., et al. Transcription factor TCF7L2 genetic study in the French population: expression in human beta-cells and adipose tissue and strong association with type 2 diabetes. Diab. 2006;55(10):2903–908. Doi: 10.2337 / db06-0474.

12. Saxena R., Gianniny L., Burtt N.P., et al. Common single nucleotide polymorphisms in TCF7L2 are reproducibly associated with type 2 diabetes and reduce the insulin response to glucose in nondiabetic individuals. Diab. 2006;55(10):2890–95. Doi: 10,2337/db06-0381.

13. Aguilar-Bryan L., Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate – sensitive potassium channels. Endocr. Rev. 1999;20(2):101–35. Doi: 10.1210/edrv.20.2.0361.

14. Seino S., Miki T. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels. Prog Biophys Mol Biol. 2003;81(2):133–76. Doi:10.1016/S0079-6107(02)00053-6.

15. Schwanstecher C., Meyer U., Schwanstecher M.KIR6.2 Polymorphism Predisposes to Type 2 Diabetes by Inducing Overactivity of Pancreatic-Cell ATP-Sensitive K+ Channels. Diab. 2002;51(3): 875–79. Doi: 10.2337/diabetes.51.3.875.

16. Odgerel Z., Lee H.S., Erdenebileg N., Gandbold S., et al. Genetic variants in potassium channels are associated with type 2 diabetes in a Mongolian population. J Diab. 2012;4(3): 238–42. Doi: 10.1111/j.1753-0407.2011.00177.

17. Sanghera D.K., Ortega L., Han S., et al. Impact of nine common type 2 diabetes risk polymorphisms in Asian Indian Sikhs: PPARG2 (Pro12Ala), IGF2BP2, TCF7L2 and FTO variants confer a significant risk. BMC. Med Genet. 2008;9(1):59. Doi: 10.1186/1471-2350-9-59.

18. Yang L., Zhou X., Luo Y., et al. Association between KCNJ11 gene polymorphisms and risk of type 2 diabetes mellitus in East Asian populations: a meta-analysis in 42,573 individuals. Mol Biol Rep. 2012;39(1): 645–59. Doi: 10.1007/s11033-011-0782-6.

19. Hamming K.S.C., Soliman D., Matemisz L.C., et al. Coexpression of the type 2 diabetes susceptibility gene variants KCNJ11 E23K and ABCC8 S1369A alter the ATP and sulfonylurea sensitivities of the ATP-sensitive K(+) channel. Diab. 2009;58(10):2419–24. Doi: 10.2337/db09-0143.

20. Florez J.C., Burtt N., de Bakker P.I.W., et al. Haplotype structure and genotype-phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region. Diab. 2004;53(5):1360–68. Doi: 10.2337/diabetes.53.5.1360.

21. Sokolova E.A., Bondar I.A., Shabelnikova O.Y., et al. Replication of KCNJ11 (p.E23K) and ABCC8 (p.S1369A) Association in Russian Diabetes Mellitus 2 Type Cohort and Meta-Analysis. PLoS. One. 2015;10(5):e0124662. Published 2015 May 8. Doi: 10.1371/journal.pone.0124662.

22. Inzucchi S.E., McGuire D.K. New drugs for the treatment of diabetes: part II: Incretin-based therapy and beyond. Circulat. 2008;117(4):574–84. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.735795.

23. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A., et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin. Pract. 2009;63(9):1395–406. Doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.02143.

24. Aschner P., Chan J., Owens D.R., et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial. Lancet. 2012;379(9833):2262–69. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)60439-5.

25. Aso Y., Ozeki N., Terasawa T., et al. Serum level of soluble CD26/dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) predicts the response to sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes controlled inadequately by metformin and/or sulfonylurea. Transl Res. 2012;159(1):25–31. Doi: 10.1016/j.trsl.2011.09.005.

26. Xiong X., Shao W., Jin T. New insight into the mechanisms underlying the function of the incretin hormone glucagon-like peptide-1 in pancreatic β-cells: the involvement of the Wnt signaling pathway effector β-catenin. Islets. 2012;4(6):359–65. Doi: 10.4161/isl.23345

27. Zimdahl H., Ittrich C., Graefe-Mody U., et al. Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetol. 2014;57(9):1869–75. Doi: 10.1007/s00125-014-3276-y.

28. da Silva Xavier G., Mondragon A., Sun G., et al. Abnormal glucose tolerance and insulin secretion in pancreas-specific Tcf7l2-null mice. Diabetol. 2012;55(10):2667–76. Doi: 10.1007/s00125-012-2600-7.

29. Shu L., Matveyenko A.V., Kerr-Conte J., et al. Decreased TCF7L2 protein levels in type 2 diabetes mellitus correlate with downregulation of GIP- and GLP-1 receptors and impaired beta-cell function. Hum. Mol. Genet. 2009;18(13):2388–99. Doi: 10.1093/hmg/ddp178.

30. Loos R.J., Franks P.W., Francis R.W., et al. TCF7L2 polymorphisms modulate proinsulin levels and beta-cell function in a British Europid population. Diab. 2007;56(7):1943–47. Doi: 10.2337/db07-0055.

31. Ordelheide A.M., Gerst F., Rothfuss O., et al. Nor-1, a novel incretin-responsive regulator of insulin genes and insulin secretion. Mol Metab. 2013;2(3):243–55.

32. Weyrich P., Staiger H., Stancakova A., et al. Common polymorphisms within the NR4A3 locus, encoding the orphan nuclear receptor Nor-1, are associated with enhanced beta-cell function in non-diabetic subjects. BMC. Med Genet. 2009;10(1):77. Doi: 10.1186/1471-2350-10-77.

33. Hart L.M., Fritsche A., Nijpels G., et al. The CTRB1/2 locus affects diabetes susceptibility and treatment via the incretin pathway. Diab. 2013;62(9):3275–81. Doi: 10.2337/db13-0227.

34. Jamaluddin J.L., Huri H.Z., Vethakkan S.R. Clinical and genetic predictors of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in Type 2 diabetes mellitus. Pharmacogenomics. 2016;17(8):867–81. Doi: 10.2217/pgs-2016-0010.

35. McTaggart J.S., Clark R.H., Ashcroft F.M. The role of the KATP channel in glucose homeostasis in health and disease: more than meets the islet. J. Physiol. 2010;588(17):3201–209. Doi: 10.1113/jphysiol.2010.191767.

36. Sesti G., Laratta E., Cardellini M., et al. The E23K variant of KCNJ11 encoding the pancreatic beta-cell adenosine 5’-triphosphate-sensitive potassium channel subunit Kir6.2 is associated with an increased risk of secondary failure to sulfonylurea in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2334–39. Doi: 10.1210/jc.2005-2323.

37. Holstein A., Hahn M., Stumvoll M., et al. The E23K variant of KCNJ11 and the risk for severe sulfonylurea-induced hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2009;41(5):387–90. Doi: 10.1055/s-0029-1192019.

38. El-Sisi A.E., Hegazy S.K., Metwally S.S., et al. Effect of genetic polymorphisms on the development of secondary failure to sulfonylurea in egyptian patients with type 2 diabetes. Ther Adv. Endocrinol Metab. 2011;2(4):155–64. Doi: 10.1177/2042018811415985.

39. Shimajiri Y., Yamana A., Morita S., et al. Kir6.2 E23K polymorphism is related to secondary failure of sulfonylureas in non-obese patient with type 2 diabetes. J Diab Invest. 2013;4(5):445–49. Doi: 10.1111/jdi.12070.

40. Feng Y., Mao G., Ren X., et al. Ser1369Ala variant in sulfonylurea receptor gene ABCC8 is associated with antidiabetic efficacy of gliclazide in Chinese type 2 diabetic patients. Diab Care. 2008;31(10):1939–44. Doi: 10.2337/dc07-2248.

41. Javorsky M., Klimcakova L., Schroner Z., et al. KCNJ11 gene E23K variant and therapeutic response to sulfonylureas. Eur J Intern Med. 2012;23(3): 245–49. Doi: 10.1016/j.ejim.2011.10.018.

42. Li Q., Chen M., Zhang R., et al. KCNJ11 E23K variant is associated with the therapeutic effect of sulphonylureas in Chinese type 2 diabetic patients. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2014;41(10):748–54. Doi: 10.1111/1440-1681.

43. Gloyn A.L., Hashim Y., Ashcroft S.J., et al. Association studies of variants in promoter and coding regions of beta-cell ATP-sensitive K-channel genes SUR1 and Kir6.2 with Type 2 diabetes mellitus (UKPDS 53). Diab Med. 2001;18(3):206–12. Doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00449.

44. Nikolac N., Simundic A.M., Katalinic D., et al. Metabolic control in type 2 diabetes is associated with sulfonylurea receptor-1 (SUR-1) but not with KCNJ11 polymorphisms. Arch Med Res. 2009;40(5):387–92. Doi: 10.1016/j.arcmed.2009.06.006.

45. Ragia G., Tavridou A., Petridis I., et al. Association of KCNJ11E23K gene polymorphism with hypoglycemia in sulfonylurea-treated type 2 diabetic patients. Diab Res. Clin Pract. 2012;98(1):119–24. Doi: 10.1016/j.diabres.2012.04.017.

46. Klen J., Dolžan V., Janež A. CYP2C9, KCNJ11 and ABCC8 polymorphisms and the response to sulphonylurea treatment in type 2 diabetes patients. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(4):421–28. Doi:10.1007/s00228-014-1641.

47. Zhang H., Liu X., Kuang H., et al. Association of sulfonylurea receptor 1genotype with therapeutic response to gliclazide in type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract. 2007;77(1):58–61. Doi: 10.1016/j.diabres.2006.10.021.

48. Sato R., Watanabe H., Genma R., et al. ABCC8 polymorphism (Ser1369Ala): influence on severe hypoglycemia due to sulfonylureas. Pharmacogen. 2010;11(12):1743–50. Doi: 10.2217/pgs.10.135.

49. Nikolac N., Simundic A.M., Saracevic A., et al. ABCC8 polymorphisms are associated with triglyceride concentration in type 2 diabetics on sulfonylurea therapy. Genet Test Mol Biomark. 2012;16(8):924–30. Doi:10.1089/gtmb.2011.0337.

50. Meirhaeghe A., Helbecque N., Cottel D., et al. Impact of sulfonylurea receptor 1 genetic variability on non-insulin-dependent diabetes mellitus prevalence and treatment: a population study. Am J Med Genet. 2001;101(1):4–8. Doi:10.1002/ajmg.1297.

51. Zychma M.J., Gumprecht J., Strojek K., et al. Sulfonylurea receptor gene 16–3 polymorphism - association with sulfonylurea or insulin treatment in type 2 diabetic subjects. Med Sci Monit. 2002;8(7):512–15.

52. Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C., et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study. Diab. 2007;56(8):2178–82. Doi:10.2337/db07-0440.

53. Holstein A., Hahn M., Körner A., et al. TCF7L2 and therapeutic response to sulfonylureas in patients with type 2 diabetes. BMC. Med Genet. 2011;12(1):30. Doi:10.1186/1471-2350-12-30.

54. Schroner Z., Javorsky M., Tkacova R., et al. Effect of sulphonylurea treatment on glycaemic control is related to TCF7L2 genotype in patients with type 2 diabetes. Diab Obes Metab. 2011;13(1):89–91. Doi:10.1111/j.1463-1326.2010.01324.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: П.Б. Шорохова, аспирант кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; e-mail: poliamina@gmail.com
Адрес: 195257, Россия, Санкт-Петербург, ул. Вавиловых, 14

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь