Генетические предикторы фармакологического эффекта ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа и препаратов сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом 2 типа

В обзоре представлены современные сведения о фармакогенетике таких пероральных сахароснижающих препаратов, как ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и препараты сульфонилмочевины (ПСМ), механизм действия которых так или иначе связан с влиянием на секрецию эндогенного инсулина. Отмечается значительная вариабельность сахароснижающей способности ингибиторов ДПП-4 и ПСМ, а также их побочных эффектов, фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД). Большинство генетических исследований сосредоточено на генетических полиморфизмах, принимающих участие в ФК пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Однако все чаще встречаются работы, включающие гены, кодирующие молекулы-мишени и транскрипционные факторы, оказывающие влияние на ФД ПССП. Предполагается, что терапевтический ответ на ПСМ и ингибиторы ДПП-4 широко связан с рядом однонуклеотидных полиморфизмов в генах TCF7L2, KCNJ11 и ABCC8 вследствие их решающей роли в секреции инсулина и гомеостазе глюкозы. Достигнут значительный прогресс при попытке определить генетические маркеры, ассоциированные с фармакодинамикой, терапевтическим ответом и/или побочными эффектами ПССП. При этом, несмотря на противоречивость результатов исследований различных генетических факторов, способных вызывать изменение сахароснижающего эффекта в ответ на прием антидиабетических препаратов, результаты подобных работ несомненно следует расценивать как фундамент грядущих фармакогенетических рекомендаций по сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа.

Для цитирования: Шорохова П.Б., Баранов В.Л., Ворохобина Н.В., Шпилевая О.С. Генетические предикторы фармакологического эффекта ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа и препаратов сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом 2 типа. Фарматека. 2019;26(4):10–16. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.10-16 

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание, знания о патогенезе которого постоянно расширяются. В 2016 г. сформулирована концепция об 11 патофизиологических дефектах, которые вносят свой вклад в развитие и прогрессирование СД2: дисфункция β-клеток, инсулинорезистентность клеток печени и тканей-мишеней, нарушения инкретинового эффекта, гиперпродукция глюкагона α-клетками островков поджелудочной железы, активация липолиза адипоцитами, усиление реабсорбции глюкозы почками, дисфункция нейротрансмиттерной передачи на уровне центральной нервной системы, системное воспаление, патологическое изменение микрофлоры кишечника и повышение скорости абсорбции глюкозы на уровне желудка и тонкой кишки [1–3].

С другой стороны, современное состояние молекулярной генетики дает информацию о сопряженном с СД2 генетическом риске в зависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), играющих роль в процессах синтеза и секреции инсулина, в метаболической активности жировой ткани, чувствительности периферических тканей к инсулину. Внедрение системы полногеномного поиска ассоциаций (GWAS – Genome-wide association study) позволило определить альянс более чем 70 полиморфных локусов с метаболическими нарушениями и провести оценку частоты встречаемости аллелей риска в профильных когортах больных [4–6]. В настоящее время генетические исследования не только представляют научный интерес в рамках изучения связи генетических мутаций и особенностей патологического процесса, но и дают ценную информацию об эффективности и безопасности фармакологического лечения в зависимости от гено- и фенотипов пациента. Так, фармакогенетические исследования дают представление о связи между отдельными генетическими вариантами и различными терапевтическими исходами применения различных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Клиническое значение фармакогенетических исследований заключается в прогнозировании терапевтической дозы, развития возможных неблагоприятных побочных эффектов и ожидаемой эффективности различных сахароснижающих препаратов на индивидуальной основе. Таким образом, широкое использование фармакогенетических исследований и программ в клинической практике безусловно позволяет персонализировать подходы к лечению, в частности значительно повысить эффективность сахароснижающей терапии для больных СД2 [7].

Общая характеристика генов TCF7L2, KCNJ11 и ABCC8

Механизм действия любых пероральных антидиабетических препаратов, влияющих на дисфункцию островкового аппарата поджелудочной железы (β- и α-клеток), всегда подразумевает сохраненную в той или иной степени секрецию эндогенного инсулина. В связи с этим активно изучаются полиморфизмы таких генов-кандидатов, модулирующих процессы синтеза и секреции инсулина, как TCF7L2, ABCC8 и KCNJ11.

Ген TCF7L2 локализован на длинном плече хромосомы-10 (10q25.3). Было показано, что ОНП rs12255372 и rs7903146 в значительной степени связаны с повышенной экспрессией гена TCF7L2 в β-клетках, изменением высвобождения инсулина и предрасположенностью индивидуумов к СД2 [8, 9]. Транскрипционный фактор 4, кодируемый геном TCF7L2, активно участвует в пролиферации и дифференцировке клеток. Он необходим для секреции стимулированного глюкозой инсулина из β-клеток поджелудочной железы. TCF7L2 является ключевым фактором транскрипции, который регулирует метаболизм глюкозы инсулинозависимым образом. Он служит главным регулятором в координации синтеза проинсулина и его процессинге для синтеза зрелого инсулина [10]. Следовательно, вариабельность нуклеотидов в гене TCF7L2 может приводить к изменению секреции инсулина, в результате чего сниженная секреция инсулина приводит к гипергликемии [11]. Данный ген экспрессируется в развивающихся и зрелых β-клетках поджелудочной железы, у носителей аллелей риска отмечается снижение секреции инсулина [12].

Гены KCNJ11 и ABCC8 расположены на коротком плече 11-й хромосомы (11р15.1) и кодируют субъединицы АТФ-зависимых калиевых каналов Kir6.2 и SUR-1 соответственно, играющих ключевую роль в механизме секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы [13, 14]. Калиевые каналы внутреннего выпрямления Kirs имеют сложную октамерную организацию, включающую четыре центральных α-субъединицы Kir6.2, формирующих проводящую пору, снаружи комплекса находятся четыре регуляторные субъединицы SUR – специфические рецепторы сульфонилмочевины: SUR-1 (с молекулярной массой 177 кДа), а также SUR-X (с молекулярной массой 65 кДА, сопряженные с АТФ-зависимыми калиевыми каналами). Проводимость канала регулируется внеклеточным K+, внутриклеточным Mg2+, внутриклеточными полиаминами, АТФ- и G-белками. В 2002 г. С. Schwanstecher et al. предоставили доказательства того, что полиморфизм E23K (С>Т) в KCNJ11 (ОНП rs5219) изменяет функцию белка, индуцируя спонтанную сверхактивацию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к увеличению пороговой концентрации АТФ, необходимой для выделения инсулина [15]. Многими исследователями показана ассоциация...

П.Б. Шорохова, В.Л. Баранов, Н.В. Ворохобина, О.С. Шпилевая