Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц молодого возраста

Цель исследования состояла в изучении взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rs499818 (6p24.1), rs619203 гена ROS1 (6q22), rs10757278 и rs1333049 (9p21.3), rs2549513 (16q23.1), rs4804611 гена ZNF627 (19p13.2) с развитием инфаркта миокарда (ИМ) у лиц молодого возраста. Группа больных ИМ (n=99) в возрасте моложе 45 лет и группа контроля (n=111) статистически значимо не различались по полу (р=0,617), возрасту (р=0,291), артериальной гипертонии (р=0,766), сахарному диабету (р=0,395), гиперхолестеринемии (р=0,696), избыточной массе тела и ожирению (р=0,361), абдоминальному типу ожирения (р=0,831) и анамнезу курения (р=0,400). Статистически значимые различия между группами имелись по отягощенной наследственности (р<0,001). Геномную ДНК выделяли из венозной крови фенолхлороформным методом. Генетическое тестирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в соответствии с протоколом фирмы-производителя на приборе AB 7900HT. Выявлена статистически значимая ассоциация rs1333049 и rs10757278 с развитием ИМ. Отношение шансов (ОШ) развития ИМ у носителей аллеля риска С rs1333049 составило 2,40 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,24 до 4,65, у носителей аллеля риска G rs10757278 — 2,00 при 95% ДИ от 1,05 до 3,80. Статистическая значимость сохранялась при учете отягощенного семейного анамнеза: ОШ развития ИМ у носителей аллеля риска С rs1333049 составило 4,25 при 95% ДИ от 1,39 до 12,99, у носителей аллеля риска G rs10757278 несколько меньше — 3,04 (95% ДИ от 1,09 до 8,52). При наличии в генотипе обоих аллелей риска С rs1333049 и G rs10757278 ОШ развития ИМ составило 2,40 (при 95% ДИ от 1,20 до 4,82) и не отличалось от такового при наличии только аллеля С rs1333049. Вероятно, эти ОНП в нашей популяции входят в один блок сцепления и, соответственно, достаточно генотипирования одного ОНП. Для различных вариантов генотипов ОНП rs4804611, rs2549513, rs499818, rs619203 статистически значимых ассоциаций с ИМ не выявлено. ОНП rs1333049 и rs10757278 локуса 9p21.3 являются предикторами ИМ у лиц молодого возраста, не зависящими как от «традиционных» факторов риска, так и от наличия отягощенного семейного анамнеза.

Хорошо известно, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) — заболевание, развивающееся в результате взаимодействия как средовых, так и генетических факторов. Огромное социально-экономическое бремя сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) обусловлено не только прямыми затратами на здравоохранение, но и в гораздо большей степени ущербом, связанным с преждевременной смертностью в трудоспособном возрасте [1]. В России, несмотря на постепенное снижение смертности от ССЗ в последние годы — от 927,5 на 100 тыс. человек в 2003 г. до 752,7 на 100 тыс. в 2011 г., ССЗ остаются ведущей причиной смертности среди населения. При этом на первое место ССЗ выходят, начиная с 45-летнего возраста, и абсолютным лидером среди них является ИБС, удельный вес которой в структуре смертности от ССЗ составляет более 50% [2, 3].

Комплекс профилактических мер, наглядно продемонстрировавший свою эффективность по снижению заболеваемости и смертности от ССЗ, не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики среди населения молодого и среднего возраста. Во многом это обусловлено сложностью оценки степени риска развития ССЗ в молодом возрасте, в том числе с помощью расчета относительного риска по шкале SCORE [4—7]. У значительного числа пациентов в молодом возрасте ИБС дебютирует развитием инфаркта миокарда (ИМ) с высоким уровнем догоспитальной летальности, в ряде случаев при этом выявляются интактные коронарные артерии [8—10]. Таким образом, проблема профилактики и поиска прогностических маркеров ИМ у лиц молодого и среднего возраста остается крайне актуальной.

В исследованиях последних лет на основе анализа полного генома выявляются все новые однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), ассоциированные с развитием ИБС и ИМ [11]. Однако наиболее строгий и достоверный генетический предиктор развития ИМ, известный к настоящему времени, локализован в хромосоме 9р21.3. Особая роль этого региона генома человека в развитии ИБС и ИМ подтверждена в различных этнических группах и мета-анализах [12—17]. Предикторная роль этого региона генома доказана и в крупном исследовании у женщин различных этнических групп [18].

В ряде исследований выявлена ассоциация хромосомы 9р21.3 с тяжестью поражения коронарного русла. Вероятность тяжелого трехсосудистого поражения в 1,5—2 раза выше была у носителей аллеля риска С rs1333049 [19]. В другом крупном проспективном исследовании аллель риска G rs10757278 достоверно ассоциировался с многососудистым типом поражения, стенозом ствола левой коронарной артерии, проксимальным типом поражения [20].

Выявлена также ассоциация локуса 9р21.3 с развитием ИБС в молодом возрасте [21— 23]. Есть данные о взаимосвязи локуса 9р21.3 с отягощенной наследственностью [24]. Однако лишь в единичных работах проводился жесткий отбор с ограничением возраста больных, перенесших ИМ как наиболее тяжелое проявление ИБС [25]. По нашему мнению, возрастной ценз имеет принципиальное значение. В этом случае можно предполагать большую роль именно генетических, а не средовых факторов, взаимодействие которых и реализу...

Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Орлов П.С., Максимов В.Н., Воевода М.И.