Генетические предикторы синдрома слабости синусового узла

Статья посвящена роли наследственности в развитии синдрома слабости синусового узла (СССУ). Обследованы 14 пробандов и 110 их родственников из семей с идиопатическим СССУ. Установлена роль полиморфизмов генов α-2β-адренорецептора, фермента эндотелиальной синтазы NO, белка коннексина 40, вольтаж-зависимых натриевых каналов сердца SCN5A, тяжелых цепей миозина MYH6 в развитии наследственного СССУ. Выявлены ассоциации клинических вариантов идиопатического СССУ с генотипами изученных генов.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) до сих пор занимают лидирующую позицию в структуре смертнос­ти населения, несмотря на современные достижения в области медицины. Среди всей когорты ССЗ аритмии сердца и нарушения проводимости являются важнейши­ми проблемами кардиологии, так как именно они служат первопричиной внезапной смерти, которая, по данным Американской ассоциации сердца, составляет 50% всех смертей от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Одной из причин, приводящих к развитию опасных для жизни аритмий, является синдром слабости синусового узла (СССУ) [1]. Тяжелые последствия развития СССУ стимулируют интенсивное изучение всех звеньев его этио­логии и патогенеза. С учетом того, что на начальных этапах нарушение функции синусного узла может протекать бес­симптомно или малосимптомно особое значение придают раннему выявлению указанной сердечно-сосудистой пато­логии. Изучение структуры генетической предрасположен­ности к СССУ позволит идентифицировать лиц с высоким риском развития данного синдрома, оптимизировать лече­ние и профилактику осложнений этого состояния.

В настоящее время получены данные молекулярно­генетических исследований, подтверждающих, что СССУ может быть обусловлен полиморфизмами определенных генов, таких как ген вольтаж-зависимых натриевых кана­лов сердца (SCN5A), ген потенциал-зависимых натри­евых каналов сердца (HCN4), ген анкирина-2 (ANK2). Однако представляют интерес полиморфизмы некоторых других генов, роль которых ранее не была изучена: ген α-2β-адренорецепторов (ADRA2B), ген фермента эндоте­лиальной синтазы NO (NOS3), ген белка коннексина-40 (Cx40), полиморфизм AG гена SCN5A, а также полиморфизма 2161C>T (Arg721Trp) гена тяжелых цепей сердечного миозина (MYH6), который, по данным H. Holm, связан с развитием СССУ у исландского населения [2].

Связывание лиганда адреналина с α-2β-адрено­рецептором приводит к опосредованной белком G активации аденилатциклазы, стимулирующей образование цАМФ. Образовавшийся цАМФ активирует протеинки­назы, открывающие ионные каналы кардиомиоцитов для ионов натрия. Оксид азота, синтезированный с помо­щью фермента NOS3, стимулирует гуанилатциклазу, спо­собствующую образованию цГМФ, который активирует зависимые протеинкиназы, открывающие ионные каналы кардиомиоцитов. Нарушение формирования ADRA2B и образования NOS3 приводит к замедлению спонтанной диастолической деполяризации миокарда, уменьшению частоты сердечных сокращений и формированию СССУ. Коннексины представляют собой белки-олигомеры, формирующие межклеточные каналы, называемые gap­связующими. Через эти каналы ионы и небольшие моле­кулы циркулируют между соседними клетками. Нарушение формирования этих каналов также может приводить к развитию СССУ.

Целью настоящего исследования являлось изучение вли­яния полиморфных аллельных вариантов генов (ADRA2B, NOS3, Cx40, MYH6, SCN5A) на возникновение и течение идиопатического СССУ.

Материал и методы

Настоящее исследование было динамическим. Сотрудники кафедры внутренних болезней №1 КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого 20 лет назад прове­ли клинико-инструментальное обследование пациентов с идиопатическим синдромом СССУ и их родственников I—III степени родства. Всего были осмотрены 29 пробандов и 156 их родственников I, II и III степени родства.

В 2010—2011 гг. путем активного посещения на дому и телефонных контактов эти больные были вызваны в кардиологический центр МБУЗ ГКБ №20 для повторного обследования. Удалось обследовать лишь 14 пробандов из 29 запланированных, так как остальные либо умерли, либо сменили место жительства. Всего были отобраны 14 про­бандов с первичным, наследственно-обусловленным СССУ и 110 родственников I—III степени родства. Среди родс­твенников обследованных пробандов также выявлялись лица с СССУ — у 61 из 110 обследованных родственников имелись различные варианты СССУ.

Таким образом, все обследованные были разделены на 3 группы: 1-я группа — 75 больных с идиопатическим СССУ: 14 пробандов (средний возраст 65,5±10,9 года) и 61 родственник I—III степени родства (средний возраст 43,0±17,3 года); 2-я группа — 49 здоровых родствен­ников пробандов I—III степени родства (средний воз­раст 24,2±14 лет) и 3-я группа — контрольная, включала 197 пациентов без ССЗ (средний возраст 45,0±20 лет).

Контрольную группу подбирали по полу и возрасту из популяционной выборки жителей Новосибирска, обследо­ванных в рамках международного проекта ВОЗ MONICA (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно­сосудистых заболеваний). Основные скрининговые обсле­дования по проекту MONICA проводили следующими методами выявления ССЗ и факторов риска: измерение артериального давления, антропометрия (рост, масса тела), социально-демографические характеристики, опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), уровне физической активности, оценка липидного состава к...

Чернова А.А., Никулина С.Ю., Третьякова С.С.