Акушерство и Гинекология №11 / 2021
Гены, вовлеченные в развитие преждевременной недостаточности яичников
1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия;
2) ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», Москва, Россия
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – клинический синдром, характеризующийся вторичной аменореей на фоне высокого уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у женщин в возрасте до 40 лет. Частота данной патологии прогрессивно возрастает и к настоящему времени составляет 3–4%. Преждевременное истощение овариального резерва может быть связано как с генетическими, так и со средовыми факторами или их сочетанием, в том числе с инфекционно-токсическим и аутоиммунным поражением яичников, а также наличием хромосомных аномалий, генных вариантов и эпигенетических факторов. В настоящем обзоре выделена панель наиболее значимых генов-кандидатов, принимающих участие в генезе развития ПНЯ: NANOS3, FIGLA, FOXO3, NR5A1, NOBOX, BMP15, GDF9, PGRMCI, PTEN, BRCA1, -2. Данные гены отвечают за ключевую роль в раннем фолликулогенезе, в том числе за формирование первичных фолликулов и зоны пеллюцида, их рост до ФСГ-зависимой стадии, ингибирование экспрессии м-РНК рецепторов ФСГ в гранулезных клетках, тем самым предотвращая преждевременную лютеинизацию фолликулов, а также за ранний стероидогенез и регуляцию процессов апоптоза в примордиальных фолликулах.
Заключение: Знание генов-кандидатов, лежащих в основе генеза формирования ПНЯ, и возможность в клинической практике проводить полноэкзомное секвенирование, будут иметь определенное значение не только для понимания физиологии яичников, но и для генетического консультирования с целью ранней (доклинической) диагностики ПНЯ.
Согласно определению Европейского общества репродукции человека (ESHRE), преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – клинический синдром, ассоциированный с вторичной аменореей в сочетании с высоким уровнем ФСГ (более 25 мМЕ) у женщин в возрасте до 40 лет [1].
В исследовании Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) от 2003 г., частота ПНЯ среди представительниц европеоидной расы составляет 1%, афроамериканок – 1,4%, латиноамериканок – 1,4%, китаянок – 0,5% и японок – 0,1% [2]. По данным масштабного метаанализа 2019 г., распространенность ПНЯ прогрессивно возрастает и к настоящему времени достигла 3,7% среди европейской популяции женщин в возрасте до 40 лет [3]. Еще более выраженный рост ПНЯ отмечен в китайской популяции, на что указывает широкомасштабное исследование 2014 г., включающее 36 402 женщин в возрасте от 49 до 66 лет, в котором частота ПНЯ достигла 2,76% (т.е. увеличилась за последние 12 лет в 6 раз) [4].
Патогенетической основой развития ПНЯ является нефизиологическое по отношению к возрасту женщины снижение тотального овариального резерва, нарушение процессов рекрутирования фолликулов или их ускоренный апоптоз, а также развитие феномена преждевременной лютеинизации фолликулов [5, 6].
Преждевременному истощению овариального резерва могут способствовать хромосомные и генетические аномалии, эпигенетические причины, аутоиммунная патология, развивающаяся в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома преимущественно II типа, а также инфекционно-токсические заболевания [7].
В более ранних исследованиях генез ПНЯ основывался на выявлении только хромосомных аномалий на основе цитогенетического анализа. При использовании стандартного цитогенетического исследования метода Seabright (G-окраски) при ПНЯ наиболее часто встречались числовые нарушения в кариотипе, по типу Х моно-, ди- и трисомии, а также различные варианты хромосомного мозаицизма и структурных нарушений (делеции, транслокации, инверсии). На долю вышеуказанных нарушений приходится от 10 до 15% в этиологической структуре ПНЯ, однако, по данным Жахур и соавт., этот показатель не превышает 7,7% [1, 8].
В настоящее время наравне с цитогенетическими методами используется технология сравнительной геномной гибридизации (Comparative Genomic Hybridization, CGH), которая применяется для анализа вариаций числа копий (CNV), затрагивающих Х-сцепленные гены, которые ассоциированы с несиндромальными формами ПНЯ. При синдромальных формах, как правило, CNV обнаруживают на аутосомах [9]. CGH позволяет выявить как числовые нарушения хромосом во всем геноме, так и их перестройки, а также характеризуется улучшенным разрешением на 5–10 мегабаз по сравнению с более традиционными методами цитогенетического анализа Гимза-бэнды и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), которые ограничены разрешением используемого микроскопа.
Перед клиницистами встает правомерный вопрос: может ли CGH с высоким разрешением образцов ДНК улучшить диагностику ПНЯ на основе выявления новых генов-кандидатов и уточнить распространенность соматической хромосомной нестабильности среди женщин с идиопатической формой заболевания?
В исследовании Norling A et al., включающем 26 пациенток с ПНЯ, впервые при использовании метода CGH в одном случае был выявлен патогенный вариант гена GDF9, а также идентифицировано несколько новых генов-кандидатов – DNAH6, TSPYL6, SMARCC1, CSPG5 и ZFR2 [10]. В 2019 г. на основе использования вышеуказанной методики на когорте из 67 пациенток с ПНЯ было показано, что в 47,8% случаев выявлены как известные, так и вновь идентифицированные (TP63 и VLDLR) потенциально патогенные CNV, способствующие развитию ПНЯ [11].
Частота хромосомной нестабильности с использованием метода CGH при ПНЯ была изучена в исследовании Katari S. et al., при этом в 18% (3/16) случаев выявлены патогенные CNV. Хромосомные перестройки по типу дупликации 16p12.3 обнаружены в одном случае и в двух – делеция Xq28, что свидетельствует о недостаточной репарации ДНК [12].
Таким образом, в клинической цитогенетике, в рамках акушерской практики, метод CGH используется для преимплантационной генетической диагностики. Однако на основе вышеизложенного метод может быть рекомендован гинекологам-эндокринологам для выявления этиологических причин, лежащих в основе преждевременного снижения овариального резерва.
Несмотря на современные диагностические возможности, в большинстве случаев точно выявить этиологию данного заболевания крайне сложно, в связи с чем, частота идиопатической формы в структуре ПНЯ до последнего времени составляла более 50% [5, 6].
На долю генетических причин, объясняющих первоначальное снижение тотального овариального резерва или ускоренный процесс атрезии примордиальных фолликулов, по данным зарубежных авторов, приходится 20–25%. Согласно данным российских авторов, ПНЯ в ряде случаев можно рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой в 63% случаев выявляются сочетанные молекулярно-генетические и эпигенетичес...
