Гепатотоксичность антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией

Цель исследования. Оценка частоты и выраженности гепатотоксичности у больных, получавших различные схемы антиретровирусной терапии (АРТ), для дальнейшего совершенствования подходов к лечению.
Материалы и методы. Проведен анализ частоты развития гепатотоксичности в первые 48 недель АРТ у 720 взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией. Развитие гепатотоксичности оценивали по международной шкале нежелательных явлений на основании клинической симптоматики, а также динамики уровней АЛТ и АСТ, измеренных до начала лечения, через 1, 3, 6 и 12 месяцев терапии.
Результаты. Наиболее часто повышение уровня ферментов печени происходило через 3–6 месяцев АРТ, независимо от режима лечения. Частота развития выраженной гепатотоксичности (3-й степени) возрастала пропорционально времени приема антиретровирусных препаратов. Использование ИП практически не влияло на частоту повышения уровня трансаминаз, в то время как при применении ННИОТ гепатотоксичность развивалась более чем у половины пациентов к 6 месяцам АРТ. Исходное повышение уровня АЛТ и наличие хронического вирусного гепатита явились наиболее неблагоприятными факторами развития гепатотоксичности в процессе АРТ, особенно у больных, принимающих препараты класса ННИОТ. Женщин с количеством CD4+-лимфоцитов более 250 клеток/мкл и мужчин с этим показателем, превышающим 400 клеток/мкл, необходимо рассматривать как группу риска развития гепатотоксичности при начале приема невирапина.
Заключение. Пациентам, страдающим хроническими вирусными гепатитами или имеющими повышение уровня трансаминаз, в схему АРТ, помимо 2 НИОТ, целесообразно включать ИП. Поскольку в каждом классе есть препараты с большим и меньшим гепатотоксическим эффектом, крайне важно подбирать схемы АРТ строго индивидуально, с учетом всех особенностей пациента.

Повышение уровня трансаминаз – одно из наиболее распространенных нежелательных явлений при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов. Эти нарушения могут быть вызваны, с одной стороны, антиретровирусными препаратами (АРВ-препаратами), с другой – влиянием вирусов гепатитов В (ВГВ) и С (ВГС), воздействием токсических субстанций (алкоголя, психоактивных веществ и т. д.), использованием лекарственных препаратов для лечения вторичных и сопутствующих заболеваний, развитием стеатогепатита, связанного с метаболическим синдромом (гиперлипидемией, диабетом, ожирением) [1]. Диагностика гепатотоксичности АРВ-препаратов представляет некоторые сложности. Во-первых, нет четких критериев для постановки диагноза. Во-вторых, пациенты часто принимают несколько препаратов, обладающих гепатотоксическим потенциалом. Наконец, гистологические проявления гепатотоксичности чрезвычайно разнообразны, поэтому биопсия печени имеет ограниченное применение в диагностике. Тем не менее иногда она бывает полезна для исключения других причин повышения уровня ферментов печени [2]. У большинства (70–85%) больных ВИЧ-инфекцией гепатотоксичность не сопровождается клинически выраженными симптомами, а уровень трансаминаз часто возвращается к норме на фоне продолжения приема препарата, вызвавшего это повышение [3]. Однако присоединение таких симптомов, как слабость, тошнота, рвота, желтуха может говорить о более выраженном поражении печени, которое в некоторых случаях может привести к летальному исходу.

Множество рандомизированных контролируемых исследований посвящено изучению связи между развитием гепатотоксичности и АРВ-препаратами [4–7]. Сложность в интерпретации результатов этих исследований заключается в том, что пациенты из групп сравнения неоднородны по своим параметрам (возрасту, полу, алкогольному профилю, исходному количеству CD4+-лимфоцитов, вирусной нагрузке, начальному уровню трансаминаз). Кроме того, в одних исследованиях под гепатотоксичностью понимают повышение уровня ферментов печени, в то время как в других учитываются только клинические проявления (такие как клинически выраженный гепатит) [8]. В настоящее время опираются на критерии, принятые международной клинической исследовательской группой по СПИДу (AIDS Clinical Trials Group), которые основаны на степени повышения уровня трансаминаз [9], а также на клинические симптомы острого гепатита, реакций гиперчувствительности и лактоацидоза.

Существует целый ряд факторов, повышающих риск возникновения гепатотоксичности. К общим факторам риска относят возраст старше 60 лет, повышенный индекс массы тела, наличие тромбоцитопении или инфекции, сочетанной с гепатитами В или С, исходно повышенный уровень АЛТ, а также употребление алкоголя и/или других гепатотоксичных субстанций [4, 7, 10–12].

Разные классы АРВ-препаратов вызывают гепатотоксические реакции с разной частотой и в разные сроки, что зависит от механизма повреждений. Результаты исследований, оценивавшие риск токсичности для печени при использовании конкретных АРВ-препаратов или их классов, противоречивы. Несбалансированные и часто недостаточные выборки в этих исследованиях не позволяют точно определить роль каждого конкретного препарата в развитии печеночной токсичности. Кроме того, использование сочетаний нескольких АРВ-препаратов затрудняет сравнительный анализ. Однако большинство исследователей склоняется к мнению о меньшей (6–10%) гепатотоксичности ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП) [13]. Препараты новых классов и следующая генерация препаратов уже существующих классов антиретровирусной терапии (АРТ) – ралтегравир, этравирин, рилпивирин – обладают меньшим токсическим эффектом.

Материалы и методы

Был проведен анализ частоты развития гепатотоксичности в первые 48 недель АРТ у 720 взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией. В составе схемы АРТ 371 больной получал ИП (123 человека – LPV/r, 124 человека – ATV/r или ATV, 38 человек – DRV/r, 25 человек – SQV/r, 61 человек – NFV), а 349 пациентов – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ): 269 человек – EFV, 80 человек – NVP. В качестве нуклеозидной основы у всех пациентов в состав схемы АРТ включали 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). Лечение больным было назначено в соответствии с российскими рекомендациями по началу АРТ. Пациентов наблюдали в Федеральном научно-методическом центре по профилактике и борьбе со СПИДом и 17 территориальных центрах по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (Республики Башкортостан, Алтайского, Красноярского, Краснодарского и Пермского краев, Волгоградской, Иркутской, Калининградской, Кемеровской, Ленинградской, Нижегородской, Ростовской, Саратовской, Сверд­ловской, Ульяновской и Челябинской областей, г. Тольятти).

До начала лечения всех больных тестировали на наличие ВГВ/ВГС, а также определяли уровень РНК ВИЧ и количество CD4+-лимфоцитов. Применяли общеклинические методы исследования (осмотр пациента, сбор анамнеза, анализ периферической крови и биохимический анализ крови)....

Канестри В.Г., Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю.