Герцептин в лечении диссеминированного рака желудка

В.А. ГОРБУНОВА, заведующая отделением химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, доктор медицинских наук, профессор

В.А. ГОРБУНОВА, заведующая отделением химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Рак желудка (РЖ) занимает четвертое место в мире по частоте среди диагностируемых онкологических заболеваний и второе после рака легкого среди причин смертельных исходов, связанных с раковыми заболеваниями.

У большинства пациентов обнаруживается неоперабельная распространенная опухоль или метастазы, что требует паллиативного лечения. В исследовании MAGIC, проведенном в Великобритании, было показано, что 3,5-летняя выживаемость составила 36% у пациентов с операбельной опухолью, прошедших предоперационную химиотерапию. Однако при распространенных или метастатических формах рака желудка 5-летняя выживаемость составляет только 5—20% пациентов с медианой выживаемости менее 1 года.

Гистологически рак желудка чаще всего представлен аденокарциномой разной степени дифференцировки. Крайне редко встречаются другие разновидности — плоскоклеточный и железисто-плоскоклеточный рак.

В эпидемиологии используют разделение рака желудка на интестинальный и диффузный варианты по классификации финского патоморфолога Lauren.

Интестинальный РЖ возникает часто на фоне атрофического гастрита и характеризуется дисплазией кишечного типа, т.е. состоит из атипического эпителия с хорошо выраженным железистым рисунком, напоминающим рак кишечника. Диффузный тип РЖ отличается инфильтративным ростом и частыми изъязвлениями, железистый рисунок отсутствует.

Морфологический тип опухоли имеет прогностическое значение. Диффузная форма РЖ чаще возникает у молодых людей, она менее дифференцированная, типична инфильтрация подслизистого слоя с более ранним лимфогенным метастазированием. Характерно преобладание этой формы в проксимальных отделах желудка. Эта форма наиболее распространена в Европе и в России.

При раке желудка гиперэкспрессированы онкогены EGF, Erb-B2, Erb-B3.

Все 3 онкогена — эпидермальные факторы роста — полипептиды, функционирующие как сигналы, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Наибольшая гиперэкспрессия этих онкогенов, отмечаемая при кишечной форме РЖ, является индикатором плохого прогноза даже при высокой дифференцировке опухолей. Показано, что антитела к гену Erb-B2 тормозят рост опухолевых клеток.

Препараты, применяемые для лечения РЖ, включают в себя производные фторпиримидинов (5-фторурацил, фторафур, UFT, S1, капецитабин), метотрексат, этопозид, тенипозид, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, иринотекан, топотекан, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, доцетаксел, производные нитрозомочевины. Эффекты в режиме монотерапии регистрировались в диапазоне 5—25%.

По литературным данным, наибольшей эффективностью в монохимиотерапии обладает иринотекан — 33—40—50% в качестве 1-й линии химиотерапии и производные фторпиримидинов: 5-фтор­урацил — 20—25%, фторафур — 10—22%, S1 — 27—44—49% (по данным японских авторов). Эффективность эпирубицина составляет 27%, этопозида — 20—30%, доцетаксела — 21%, цисплатина — 25%.

Все эти препараты входят в состав наиболее распространенных лекарственных комбинаций.

Мета-анализ рандомизированных исследований 2—3 фазы при раке желудка показал, что комбинированная химиотерапия приводит к существенному повышению показателей общей выживаемости по сравнению с монохимиотерапией или наилучшей поддерживающей терапией.

Длительное время наиболее популярной схемой для лечения диссеминированного РЖ была комбинация FAM (фторурацил 600 мг/м2 в 1, 8, 29 и 36 дни, адриамицин 30 мг/м2 1 и 29 дни, митомицин 10 мг/м2 день  1). В первом сообщении Magdonald et  al. утверждалось, что комбинация приводит к частичному эффекту у 42% больных, продолжительность ремиссии 9 мес. Однако к концу десятилетия получены уже более точные характеристики эффекта FAM. Полные ремиссии регистрировались у 2% больных, частичные у 30%, продолжительность ремиссий варьировала от 5  до 10 месяцев, медиана выживаемости не превышала 9 месяцев.

В настоящее время не существует единого, четко обоснованного стандарта лечения, однако основой является комбинация фторпиримидина с производными платины, к которым может быть добавлен третий препарат. Как правило, это доцетаксел или эпирубицин, или иринотекан. Комбинации с доцетакселом или эпирубицином наиболее часто используются в Европе и США.

В клинических исследованиях было показано, что использование капецитабина в качестве перорального фторпиримидина не приводит к ухудшению показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

По данным клинического изучения комбинированных режимов в России наибольшую эффективность оказывает комбинация DCF: доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил. При классическом режиме: доцетаксел 75 мг/м2 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 1-й день, 5-ФУ 750 мг/м2 1—5 дни в/в инфузией 120 часов, объективный эффект составил 41,6%, медиана времени без прогрессирования — 6,5 мес., медиана выживаемости — 11,6 мес., 6% больных прожили более 5 лет. Режим DCF признан стандартом лечения на современном этапе в США. Однако этот ...