Гестагены в терапии эндометриоза

Долгое время эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК) были первой линией терапии при дисменорее и тазовой боли у женщин с эндометриозом без клинических доказательств эффективности. Клинические данные подтверждают потенциальное неблагоприятное влияние долгосрочного использования КОК на прогрессию эндометриоза, включая глубокий инфильтративный эндометриоз. В то же время рандомизированные контролируемые данные подчеркивают преимущества терапии моногестагенами для лечения тазовых болей, связанных с эндометриозом, и для подавления эндометриодных поражений. В России для лечения эндометриоза зарегистрированы только два пероральных гестагена: дидрогестерон и диеногест. Согласно имеющимся данным и результатам исследований, дидрогестерон имеет некоторые преимущества по сравнению с диеногестом при лечении эндометриоза.

Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК) в течение последних десятилетий использовались как первая линия терапии эндометриоза, несмотря на отсутствие контрольных исследований по поводу их эффективности [1]. Рекомендации многих гинекологических обществ, включая Американский колледж акушерства и гинекологии (ACOG), Американское общество репродуктивной медицины (ASRM), Европейское общество репродукции человека и эндокринологии (ESHRE) и Канадское общество фертильности и андрологии (CFAS) рассматривают КОК в качестве начальной терапевтической опции для ассоциированной с эндометриозом тазовой боли и дисменореи, нечувствительных к нестероидным противовоспалительным средствам [2–5]. Р. Vercellini также поддерживает КОК как первую линию терапии боли при эндометриозе с переходом на гестагены в случаях наличия противопоказаний к применению эстрогенов [6].

У женщин с первичной дисменореей КОК истончают эндометрий, тем самым редуцируя менструальное кровотечение и подавляя метаболизм арахидоновой кислоты в простагландины, эффективно облегчая спазмы и боль. Поскольку эндометриодные импланты имеют морфологические характеристики эндометрия с наличием как желез, так и стромы, логично предположить, что КОК могут вызывать идентичный эффект, направленный на снижение роста имплантов, аналогичный действию на эутопический эндометрий [1].

Многие КОК обладают достаточным уровнем безопасности и невысокой стоимостью, что определяет выбор практикующих врачей при их назначении. Тем не менее, удивительно, что опубликовано только одно рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности КОК для купирования тазовой боли и дисменореи у пациентов с эндометриозом [7]. В этом исследовании 100 пациенток были разделены на группы принимающих КОК или плацебо. Оценка влияния на дисменорею была выполнена через 4 месяца. Влияние на боль было оценено по снижению симптомов дисменореи. Что касается болевого синдрома, не связанного с менструацией, и диспареунии, то положительного эффекта КОК отмечено не было.

Другое исследование показало, что 50% женщин при использовании КОК имели лишь частичное облегчение болевого синдрома и дисменореи при эндометриозе, либо не отмечали никакого купирования боли [8].

Исследование, проведенное в США и Канаде и включившее 441 женщину в возрасте от 15 до 49 лет, указало на сохранение тазовой боли при использовании КОК по поводу эндометриоза [9]. С целью уменьшения боли пациентам назначали другие КОК, также не приносившие облегчение. Эти данные подтверждают концепцию, что использование КОК не является полностью эффективным при лечении эндометриоза. Кроме того, переход от одного КОК к другому из-за неэффективности снятия боли может привести к задержке в диагностике эндометриоза. Тем не менее, КОК часто назначают для лечения боли при эндометриозе.

Почему КОК могут быть относительно неэффективны в подавлении активности эндометриозных имплантатов, в то время как они настолько эффективны при истончении эутопического эндометрия? Ответ на этот вопрос представлен в двух работах S. Bulun с соавт. [10, 11]. В нормальном эутопическом эндометрии эстрогены в фолликулярной фазе действуют через рецептор эстрогена (ER) для увеличения транскрипции и уровня белка рецептора прогестерона (PR), особенно изоформы PR-B [12]. Во время лютеиновой фазы прогестерон действует через PR-B для снижения ER и увеличения транскрипции и секреции фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (HSD17B2) [11], который катализирует превращение эстрадиола в менее активный эстрон. Этот эффект транскрипционно регулируется нисходящей передачей PR-B, включающей ретиноевую кислоту и Sp1/Sp3-зависимые пути [13]. В эндометриодных имплантатах невозможно индуцировать HSD17B2 [11]. Таким образом, имплантаты эндометриоза демонстрируют устойчивость к прогестерону и увеличивают активность эстрогенов. Низкие дозы КОК содержат от 20 до 30 мг этинилэстрадиола (ЭЭ). Основные исследования менопаузальной гормональной терапии [14] показывают, что 5 мг ЭЭ эквивалентно 1 мг микронизированного эстрадиола или 0,625 мг конъюгированного эстрогена. Таким образом, доза ЭЭ в КОК с низкой дозой эквивалентна 4–6 физиологическим дозам эстрогенов. КОК...

Дубровина С.О., Берлим Ю.Д.