Гиперфосфатемия – значение и методы коррекции

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2019.2.69-75

22.07.2019
31

1) ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗ г. Москвы, Москва, Россия; 2) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, кафедра нефрологии и гемодиализа, Москва, Россия

В представленном обзоре обсуждаются механизмы регулирования уровня фосфора в крови. Значение гиперфосфатемии для развития осложнений у больных ХБП. Пути коррекции нарушений фосфорного баланса.

Уровень P в сыворотке поддерживается в нормальных значениях путем баланса между всасыванием P в кишечнике и реабсорбцией P в почечных канальцах; равновесием внеклеточного P с внутриклеточным [1]. Среди них почечная фильтрация P и реабсорбция, как полагают, служат основным механизмом поддержания уровня P в сыворотке крови в устойчивом состоянии. По мере снижения функции почек и уменьшения числа нефронов фосфатурические гормоны, такие как ПТГ и фактор роста фибробластов 23 (FGF23), синтезируются и секретируются в ответ на относительную перегрузку P уже на 2-й и 3-й стадиях ХБП [2]. Эти гормоны действуют на почечные проксимальные канальцы и снижают уровень натрий-фосфатных ко-транспортеров типа IIa и IIc, важных транспортеров, регулирующих резорбцию P в почечных канальцах, тем самым увеличивая экскрецию P почками и поддерживая уровень P в сыворотке крови в пределах нормального диапазона [3]. Однако по мере того, как ХБП достигает поздних стадий, почки уже не могут фильтровать столько же P, сколько поступает P с пищей, что в конечном итоге приводит к явной гиперфосфатемии на 4-й и 5-й стадиях ХБП.

Makoto Kuro-o была предложена простая формула расчета экскреции фосфатов в нефроне, где в числителе обозначается количество фосфатов, выводимых с мочой за сутки, в знаменателе – число нефронов. Экскреция фосфатов в 1 нефроне увеличивается, когда увеличивается числитель выделения фосфатов с мочой/сут и/или уменьшается знаменатель (число нефронов). Крысы с нормальной функцией почек, получавшие диеты, содержавшие 0,5% 1,0 или 2,0% растворов фосфатов, выделяли с мочой приблизительно 30, 70 или 150 мг фосфатов/сут соответственно [4, 5]. Исходя из предположения о наличии у крыс 3×104 нефронов в одной почке, выделение фосфатов на нефрон оценивалось в 0,5, 1,2 или 2,5 мкг/сут соответственно. Линейная корреляция между содержанием диетических фосфатов и их экскрецией с мочой указывает, что существует эффективный регуляторный механизм, при котором избыточное потребление фосфатов подавляет абсорбцию фосфатов в кишечнике. Другими словами, фосфатный баланс в норме при перегрузке диетическими фосфатами в основном поддерживается не на уровне абсорбции в кишечнике, а на уровне почечной экскреции. Таким образом, перегрузка диетическими фосфатами увеличивает выделение фосфатов нефронами и может индуцировать тубулярные повреждения. Вероятно, такие повреждения уменьшают число нефронов, тем самым формируя порочный круг, что приводит к прогрессирующему повреждению тубулярной ​​системы. Люди с уменьшенным числом нефронов (например, больные ХБП и пожилые) должны, соответственно, уменьшать потребление фосфатов, чтобы предотвратить тубулярные повреждения. Примечательна взаимосвязь между тубулярными повреждениями и уровнем фосфатов в крови: у крыс на диете с высоким содержанием фосфатов развивались тубулярные расстройства без значительного увеличения уровня фосфатов в крови [5]. Если почечная функция не нарушена, диетическая перегрузка фосфатами никогда не вызывает стойкой гиперфосфатемии, потому что почки выделяют избыток фосфатов с мочой и поддерживают баланс фосфора. В такой ситуации диетическая перегрузка фосфатами увеличивает уровень фосфатов не в крови, а в моче. Нормальное выведение фосфатов с мочой у взрослых людей составляет 1 г/сут. Исходя из количества нефронов 1×106 на почку, экскреция фосфатов на нефрон оценивается в 0,5 мкг/сут [6]. Таким образом, 50%-ное снижение числа нефронов при ХБП и/или во время нормального процесса старения – достаточное условие для увеличения выделения фосфатов на нефрон более 1 мкг/день, что приводит к развитию тубулярных повреждений и интерстициального фиброза. Фактически почечный фиброз является универсальной реакцией и наблюдается не только у больных ХБП, но и у пожилых людей без явных признаков ХБП [7].

FGF23 – белок, который состоит из 251 аминокислоты (молекулярная масса – 32 kDa), секретируется преимущественно из остеоцитов, главным образом из остеобластов [8]. FGF23 проявляет свои биологические эффекты через активацию FGF-рецепторов. FGF1с-рецепторы, связываясь с белком Kлото, становятся в 1000 раз более чувствительными для взаимодействия с FGF23, чем другие FGF-рецепторы или Клото-белок отдельно. Клото – это 130 kDa трансмембранного белка, b-глюкорозонидазы, который был открыт в 1997 г. M Kuro-o. Белок Клото был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы – Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких собратьев. Мыши с дефицитом белка Клото быстро старели, у них стремительно развивался атеросклероз и кальциноз. Белок Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные процессы регулируются множеством генов и роль каждого из них сравнительно невелика.

Хотя регуляция синтеза и секреции FGF23 выяснена не полностью, известно, что P, кальций, производные витамина D, ПТГ и другие факторы, по-видимому, влияют на уровни FGF23 [9]. FGF23, связываясь с рецепторами фактора роста фибробластов (FGFR) 1c, 3c и 4, играет основную роль в прямой регуляции уровня P в сыворотке [10]. Кроме того, FGF23 ингибирует 1a-гидроксилазу и увеличивает активность 24-гидроксилазы, тем самым снижая 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол), что также способствует нормализации P в сыворотке. Кроме того, FGF23 негативно регулирует синтез ПТГ в паращитовидной железе [11]. В совокупности функции FGF23 действуют вместе, чтобы поддерживать нормальные уровни P в сыворотке.

Для связывания FGF23 с FGFR необходим трансмембранный белок типа I, α-Klotho, в качестве обязательного ко-рецептора [12]. Поскольку FGFR экспрессируются повсеместно, считается, что присутствие α-Klotho в клетке придает тканевую специфичность действию FGF23. Поскольку α-Klotho в основном экспрессируется в почках, околощитовидных железах и в сосудистом сплетении, исторически считалось, что функция FGF23 ограничивается этими органами, хотя эта парадигма смещается с ростом свидетельств того, что FGF23 может иметь другие рецепторы и ткани-мишени, включая сердце [13–16].

Клинические исследования показали, что повышение P в сыворотке крови служит фактором риска развития сосудистой кальцификации, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваемости в популяции с ХБП, особенно у пациентов с терминальной ХПН на диализе [17, 18]. Было показано, что даже уровни P на верхнем пределе нормального диапазона коррелировали с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности в общей популяции, что указывает на потенциальную токсичность P [19, 20]. Клинические исследования показали, что гиперфосфатемия тесно связана с прогрессирующей сосудистой кальцификацией при ХБП, а множественные исследования in vivo показали, что нагрузка P способствует кальцификации сосудов у грызунов с уремией [21, 22]. Накапливается все больше фактов, раскрывающих механизмы, с помощью которых P стимулирует кальцификацию сосудов. Клетки гладких мышц сосудов (ГМКС) экспрессируют натрий-зависимые ко-транспортеры типа III; PiT-1 и PiT-2, кодируемые SLC20A1 и SLC20A2 соответственно [23]. В клетках ГМС PiT-1 стимулирует, а PiT-2 ингибирует минерализацию матрикса, индуцированную повышенным P [24, 25]. PiT-1 использует как зависимые от поглощения P, так и независимые механизмы, чтобы способствовать изменению остеохондрогенного фенотипа, синтезу кость-зависимых белков и кальцификации внеклеточных матриц [26, 27]. Напротив, PiT-2 защищает от P-индуцированной кальцификации сосудов, хотя точный механизм этого эффекта все еще изучается [24]. Кроме того, повышенный P регулирует стабильность внеклеточного матрикса сосудов, апоптоз и высвобождение внеклеточных пузырьков, хотя рецепторы, опосредующие эти эффекты, еще не известны [28, 29]. Наконец, P является основным компонентом гидроксиапатита, и, таким образом, увеличение количества кальция–фосфата также может вносить непосредственный вклад в осаждение кристаллов в сосудистой сети, когда его концентрации превышают возможную растворимость [27].

У мышей с дефицитом α-Klotho наблюдаются высокие уровни циркулирующего P и кальцитриола, развивается медиальная кальцификация артерий, почти идентичная находкам, наблюдаемым у нокаутированных по FGF23-мышам [30]. Эти результаты подтверждают, что и FGF23, и α-Klotho координируют минеральный гомеостаз. Действительно, уровни α-Клото снижаются у людей и животных на моделях ХБП, сопутствующих почечной недостаточности, и считается, что они способствуют прогрессированию ХБП-МКН [31, 32]. Две формы α-Klotho были определены: мембраносвязанный α-Klotho и растворимый α-Klotho. Растворимый α-Klotho создается путем выделения внеклеточного домена мембраносвязанного α-Klotho в кровообращение, что может позволить ему действовать в отдаленных местах как гормон. Мембранный α-Klotho участвует в передаче сигналов FGFR, тогда как растворимый α-Klotho выполняет свою функцию благодаря активности гликозидазы и регулирует транспортную функцию [33, 34]. α-Klotho в основном экспрессируется в почках, околощитовидных железах и сосудистом сплетении, но главный нерешенный вопрос заключается в том, экспрессируется ли α-Klotho в клетках сосудов?

ХБП – это состояние дефицита белка Клото, которое может быть связано с уменьшением функциональной массы почек, следовательно, с потерей экспрессирующих Клото эпителиальных клеток канальцев. Кроме того, специфические факторы, повышенные при ХБП, могут подавлять экспрессию Клото в почках, такие как ангиотензин II (AngII), воспалительные цитокины или фосфаты [32, 34–38]. Витамин D и эритропоэтин увеличивают экспрессию почечного Клото, следовательно, дефицит витамина D и анемия могут способствовать снижению уровня Клото при ХБП [39–41]. У мышей, лишенных Клото, развиваются фенотип старения и ХБП, включая тяжелые сердечно-сосудистые патологии, такие как кальцификация сосудов, а также гипертрофия сердца и фиброз [43]. В настоящее время обсуждается вопрос: экспрессируется ли Клото в сосудистой сети и приводит ли потеря мембраносвязанного Клото в клетках гладких мышц сосудов и/или эндотелиальных клетках к кальцификации [43, 44]? Поскольку Клото не экспрессируется в сердце, потеря мембраносвязанного Клото не может способствовать непосредственно гипертрофии сердца [45]. Вместо этого сердечные эффекты Клото должны быть вызваны изменениями в экспрессии Клото в его классических органах, таких как почки или околощитовидные железы, что приводит к вторичным изменениям уровней системных факторов, которые могут непосредственно воздействовать на сердце, такие как фосфат или FGF23.

В настоящее время появилась фосфат-центрическая парадигма ХБП. Новая парадигма заключается в ограничении потребления фосфатов и выглядит следующим образом: независимо от уровня фосфатов в крови ограничение поступления фосфатов следует начинать с началом роста уровня фактора роста фибробластов (FGF23) в крови как маркера избытка потребления фосфатов относительно остаточного числа нефронов [46].

Основной целью ограничения повреждающего воздействия фосфатов на этом этапе является предотвращение развития тубулярных повреждений и прогрессирования ХБП, а не только кальцификации сосудов. Терапевтической целью в таком случае является снижение уровня не только фосфатов в крови, но и FGF23 (суррогатного маркера экскреции фосфатов на нефрон). Эта новая парадигма оправдывает назначение фосфат-связывающих препаратов при повышении уровней FGF23, которые наблюдаются у пациентов уже на 2-й стадии ХБП. Применение же препаратов, фармакологически блокирующих FGF23, не предотвращает развития ГЛЖ у крыс с уремией [47]. Эти результаты не только противоречат результатам Faul et al., но, что вызывает беспокойство: блокада FGF23 приводила к повышенной кальцификации аорты и даже к смертности среди животных [47, 48]. Авторы связывают эту находку с повышением уровня фосфора в сыворотке, которое происходило при блокаде фосфатурического действия FGF23. Аналогичные результаты были обнаружены и при подавлении передачи сигналов FGF23 ингибитором FGFR-рецепторов, что привело к повышению уровней фосфора и FGF23, вызвало многоочаговую и многоорганную минерализацию мягких тканей [49]. Эти данные ясно дают нам понять, что некоторые (системные) действия FGF23 полезны, например предотвращение токсичности фосфатов. Следовательно, более специфический способ действия, такой как блокирование хронически стимулированных FGF23-рецепторных взаимодействий в миокарде, может быть многообещающим в этом отношении. Гипотетически восстановление уровней Клото белка может помочь перенаправлять действия FGF23 в сторону канонических (почечных) сигнальных путей и блокировать передачу сигналов вне цели. Потенциальные эффекты снижения FGF23 у людей были продемонстрированы в исследовании EVOLVE, в котором применение средства, снижающего ПТГ (цинакалцета), сравнивали с плацебо у пациентов с терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе. Следует отметить, что целью вмешательства было не непосредственное влияние на синтез или высвобождение FGF23, а в первую очередь направлено на гиперпаратиреоз. В этом исследовании пациенты, получавшие цинакалцет, показали значительное снижение средних уровней FGF23 [50]. Кроме того, у пациентов, ответивших заметным снижением FGF23 (>30%), имело место выраженное снижение сердечно-сосудистой смертности в течение 20 недель наблюдения [50]. Против прямого патофизиологического вклада FGF23 следует, что в группе плацебо у пациентов, у которых было снижение FGF23 в течение периода исследования, не было прогноза лучше, чем у пациентов, у которых не было такого снижения FGF23. В настоящее время полностью человеческое моноклональное антитело IgG1, Burosumab, исследуется на предмет редких заболеваний с первичным избытком FGF23 и клинической картины фосфат-остеомаляции (Х-связанной гипофосфатемии). При таких заболеваниях, когда первичный избыток FGF23 поражает физиологическую функцию почек, этот подход действительно позволяет нормализовывать гипофосфатемию. Однако более широкое применение этих препаратов в настоящее время не привлекательно, поскольку хронические эффекты блокады FGF23 в условиях с реактивным, вторичным, избытком FGF23 непредсказуемы.

Таким образом, если подходы к воздействию на уровни FGF23 и белка Клото еще не достаточно изучены, то с учетом данных о токсических эффектах фосфатов коррекция гиперфосфатемии остается важнейшим компонентом лечения больных ХБП. Это положение нашло отражение во всех национальных и международных руководствах по лечению больных ХБП [51].

В арсенале средств для лечения гиперфосфатемии сегодня применяются диетические вмешательства, направленные на ограничение поступления фосфатов, изменение схем диализной терапии, и фармакотерапия, включающая назначение фосфат-связывающих препаратов.

Целевой уровень фосфора в сыворотке крови должен быть в диапазоне 3,5–5,5 мг/дл для минимизации рисков заболеваемости и смертности [52].

Однако, по разным оценкам, до 74% пациентов с ТПН не соблюдают рекомендаций врача (не комплаентны) по приему лекарственной терапии фосфат-связывающими препаратами [53, 54]. Проблемы с соблюдением режима лечения включают: 1) факторы, связанные с приемом лекарств, такие как большое количество таблеток, сложные графики приема препаратов, неблагоприятные побочные эффекты и финансовое бремя [55]; 2) специфические для пациента факторы, такие как ограниченные знания о важности приема фосфат-связывающих лекарств [55, 56]; 3) периодические госпитализации, нарушающие привычный прием лекарственных средств, и сопутствующие заболевания, такие как диабет и гипертония, осложняющие лечение и увеличивающие общую нагрузку медикаментами [56]; 4) факторы, связанные c поставщиком препарата (своевременное лицензирование и поставки, образовательная поддержка).

Высокое потребление фосфора с продуктами, имеющими повышенное соотношение фосфора к белку, было связано с увеличением смертности при ТПН [55]. Диеты с низким содержанием фосфора недостаточно для контроля уровня фосфора в сыворотке крови и не приводит к улучшению выживаемости [57]. Ограничение содержания фосфора в рационе сложно, потому что трудно поддерживать адекватное потребление белка, необходимое пациентам с ТПН, чтобы предотвратить недоедание и одновременно ограничить потребление фосфора. Возможно, что еще более важно, многие обработанные пищевые продукты содержат значительное количество неорганических фосфатных добавок, которые часто не идентифицируются на продуктах для потребителей [55]. При ТПН идеальное суточное потребление фосфора составляет 700 мг/день; тем не менее обычное потребление составляет в среднем 1000–2000 мг/день [58]. C пищей всасывается примерно 60% фосфора, что приводит к его значительному ежедневному избытку [59]. Приверженность диете с низким содержанием фосфора может составлять всего 43% [60], и на нее также оказывают влияние: 1) специфические для диеты факторы, такие как выбор меню, социальные аспекты, принятие диеты друзьями и семьей [60]; 2) факторы пациента, такие как депрессия; 3) нечастые контакты с диетологами и противоречивые рекомендации по диете от разных специалистов здравоохранения [61].

Традиционный диализ трижды в неделю удаляет фосфор в диапазоне 1800–3600 мг в неделю и, таким образом, не обеспечивает достаточного клиренса суточного количества потребленного фосфора для поддержания нейтрального баланса [62]. Это связано с кинетикой удаления фосфора во время гемодиализа, его уровень после первоначального падения в течение первых 2 часов процедуры впоследствии остается неизменным, а после процедуры диализа повышается до 40% [63]. Кроме того, процедуры диализа осложняются неадекватным соблюдением режима терапии и, по оценкам, до 35% пациентов полностью пропускают лечение, тогда как еще 32% сокращают время процедур [64]. Причины несоблюдения предписанной дозы диализа включают факторы, связанные с лечением и пациентом [65]. Факторы, связанные с плохой приверженностью диализному лечению, включают более молодой возраст, психосоциальные аспекты: негативно воспринимаемое влияние заболевания почек на повседневную жизнь и отсутствие желания контролировать будущее здоровье. Несоблюдение предписанного режима диализа способствует значительной заболеваемости и повышению риска смертности – отчасти из-за неконтролируемых минерально-костных нарушений [65–67].

С учетом вышеизложенного трудно переоценить значение применения ФСП для контроля за фосфором у больных с ХБП. При этом выбор оптимального препарата для терапии гиперфосфатемии сегодня – один из наиболее важных для клинической практики у больных на поздних стадиях ХБП. Несмотря на то что стимулом к ​​инициации и параметрам титрования этих препаратов является концентрация фосфатов в сыворотке крови, главной целью терапии должно быть существенное снижение абсолютного риска наступления клинических событий. Имеется несколько аспектов, которые представляются важными в выборе оптимального ФСП.

В недавно обновленном руководстве по диагностике и лечению МКН-ХБП KDIGO (2017) рекомендуется ограничить назначение кальций-содержащих ФСП для всех больных ХБП [51]. С другой стороны, необходимо учесть, что практически все доступные в настоящее время ФСП вызывают снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови [68]. Поэтому в целом эта позиция не помогает при выборе терапии ФСП. Однако специфичные для пациентов факторы, влияющие на эффективность, могут объяснять различия в их действии (фосфат-связывающая способность, лекарственная нагрузка, изменения активности при разных рН в ЖКТ, лекарственные взаимодействия с другими препаратами, побочные эффекты и т.д.).

Практически все ФСП обладают побочными эффектами в той или иной степени и наиболее часто со стороны ЖКТ. Однако, как показало исследование Bodil Jahren Hjemås et al., разъяснение больным негативного влияния гиперфосфатемии на исходы лечения помогает повысить приверженность терапии ФСП, несмотря на побочные эффекты [69].

Фосфат-связывающая способность ФСП определяется количеством фосфатов (мг) на 1 грамм действующего вещества. По показателю фосфат-связывающей способности препараты располагаются в следующей последовательности: самой высокой способностью связывания фосфатов обладает комплекс оксигидроксида железа (III), сахарозы и крахмала>лантана карбонат>кальция ацетат>севеламер.

С учетом международных рекомендаций рассмотрим ФСП, не содержащие кальция, которые включают фосфат-связывающие вещества на основе севеламера, лантана и железа (цитрат трехвалентного железа и комплекс оксигидроксида железа) [70]. Севеламер представляет собой анионообменную смолу, обменивающую хлорид-ионы на фосфат-ионы, тогда как лантан связывает фосфат через трехвалентный катион. Оба препарата вызывают желудочно-кишечные расстройства, такие как вздутие живота, диарея и запор. Лантан требует назначения меньшего количества таблеток по сравнению с севеламером (3 таблетки против 9 в сутки), однако пока не доступен к применению в России. Таблетки севеламера сравнительно велики по размеру и, учитывая сопутствующее высокое потребление таблеток, требуют приема большого количества воды, способствуя развитию гипергидратации. Появившиеся в последние годы фосфат-связывающие препараты на основе железа включают цитрат трехвалентного железа (не доступен в России) и комплекс оксигидроксида железа (III). Цитрат трехвалентного железа частично абсорбируется и поэтому идеально подходит для лечения гиперфосфатемии у пациентов с дефицитом железа; тем не менее содержание цитрата увеличивает вероятность абсорбции алюминия и возможной токсичности [71]. Долгосрочное применение комплекса оксигидроксида железа безопасно с точки зрения накопления железа вследствие его низкой абсорбции, при этом сопровождается в реальной практике снижением потребности в противоанемических препаратах (препараты железа и эритропоэтины), кроме того, обладает дополнительным преимуществом: эффективно применение малого количества таблеток (3/сут) [71]. В условиях высокой коморбидности и связанной с этим высокой лекарственной нагрузки для больных ХБП повышение этой нагрузки при назначении ФСП отрицательно влияет на приверженность лечению. В связи с этим более предпочтительными в качестве терапии гиперфосфатемии следует считать препараты, обеспечивающие снижение лекарственной нагрузки и повышающие приверженность пациентов. Высокая фосфат-связывающая способность комплекса оксигидроксида железа (III), обеспечивающая снижение лекарственной нагрузки, способствует повышению приверженности пациентов и повышению эффективности фосфат-связывающей терапии в реальной практике. Опубликованные результаты сравнительного ретроспективного исследования эффективности комплекса оксигидроксида железа при лечении гиперфосфатемии у пациентов диализных центров США демонстрируют двукратное увеличение доли пациентов, достигавших целевых уровней сывороточного фосфора при переводе на лечение комплексом оксигидроксида железа с севеламера [72]. Аналогичные данные получены в ходе анализа результатов долгосрочного обсервационного проспективного многоцентрового европейского исследования VERIFIE: при переводе на лечение комплексом оксигидроксида железа с других фосфат-связывающих препаратов (севеламер, лантана карбонат кальция ацетат. и их комбинации) доля больных, достигавших целевых уровней сывороточного фосфора, увеличивалась с 29,8 до 62,3% (через 18 месяцев терапии) при существенном снижении лекарственной нагрузки (средняя суточная доза препарата составила 2,3 таблетки) [73].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Понимание механизмов нарушения регуляции минерального обмена при ХБП значительно расширилось за последние годы. В частности, открытие FGF23 и Klotho помогло прояснить важные аспекты эндокринной регуляции минерального обмена как у здоровых людей, так и у больных ХБП. Что осталось неизменным – признание того, что задержка фосфатов служит инициирующим фактором развития многих осложнений, наблюдаемых при ХБП: вторичного гиперпарпатиреоза, костно-минеральных нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний. Взаимосвязь между задержкой фосфатов, показателями заболеваемости и смертности пациентов делает регуляцию уровней фосфатов в сыворотке крови приоритетной задачей лечения. Однако ключом к любому эффективному лечению гиперфосфатемии считается приверженность пациентов терапии. Следовательно, только сочетание терапии, направленной на ограничение диетического потребления фосфатов, оптимизации диализной терапии, выбора наиболее подходящего фосфат-связывающего препарата может в совокупности обеспечить оптимальный контроль над гиперфосфатемией у больных ХБП.

Список литературы

  1. Taniguchi M., Fukagawa M., Fujii N., Hamano T., Shoji T., Yokoyama K.,Nakai S., Shigematsu T., Iseki K., Tsubakihara Y. Committee of Renal Data Registry of the Japanese Society for Dialysis Therapy. Serum phosphate and calcium should be primarily and consistently controlled in prevalent hemodialysis patients. Ther. Apher. Dial. 2013;17(2):221–228.
  2. Isakova T., Wahl P., Vargas G.S., Gutiérrez O.M., Scialla J., Xie H., Appleby D., Nessel L., et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011;79(12):1370–1378.
  3. Tatsumi S., Miyagawa A., Kaneko I., Shiozaki Y., Segawa H., Miyamoto K. Regulation of renal phosphate handling: inter-organ communication in health and disease. J. Bone Miner Metab. 2016;34(1):1–10.
  4. Kuro-O M. Calciprotein particle (CPP): a true culprit of phosphorus woes? Nefrologia. 2014;34:1–4.
  5. Haut L.L., Alfrey A.C., Guggenheim S. et al. Renal toxicity of phosphate in rats. Kidney Int. 1980;17:722–731.
  6. Bertram J.F., Douglas-Denton R.N., Diouf B. et al. Human nephron number: implications for health and disease. Pediatr. Nephrol. 2011;26(9):1529–1533.
  7. Zhou X.J., Rakheja D., Yu X. et al. The aging kidney. Kidney Int. 2008;74:710–720.
  8. Riminucci M., Collins M.T., Fedarko N.S., et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. Journal of Clinical Investigation. 2003;112(5):683–692.
  9. Vervloet M.G., Massy Z.A., Brandenburg V.M., Mazzaferro S., Cozzolino M., Ureña-Torres P., Bover J., Goldsmith D. CKD-MBD Working Group of ERA-EDTA. Bone: a new endocrine organ at the heart of chronic kidney disease and mineral and bone disorders. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5):427–436.
  10. Scialla J.J., Wolf M. Roles of phosphate and fibroblast growth factor 23 in cardiovascular disease. Nat. Rev. Nephrol. 2014;10(5):268–278.
  11. Ben-Dov I.Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V., Goetz R., Kuro-o M., Mohammadi M., Sirkis R., Naveh-Many T., Silver J. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J. Clin. Invest. 2007;117(12):4003–4008.
  12. Blau J.E., Collins M.T. The PTH-Vitamin D-FGF23 axis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2015;16(2):165–174.
  13. Faul C., Amaral A.P., Oskouei B. et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J. Clin. Invest. 2011;121(11):4393–4408.
  14. Grabner A., Amaral A.P., Schramm K. et al. Activation of Cardiac Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Causes Left Ventricular Hypertrophy. Cell. Metab. 2015;22(6):1020–1032.
  15. Bacchetta J., Sea J.L., Chun R.F., et al. Fibroblast growth factor 23 inhibits extrarenal synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D in human monocytes. J. Bone Miner Res. 2013;28(1):46–55.
  16. Andrukhova O., Slavic S., Smorodchenko A. et al. FGF23 regulates renal sodium handling and blood pressure. EMBO Mol. Med. 2014;6(6):744–759.
  17. Block G.A., Hulbert-Shearon T.E., Levin N.W., Port F.K. Association of serum phosphorus and calcium × phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am. J. Kidney Dis. 1998;31(4):607–617.
  18. Tonelli M., Curhan G., Pfeffer M., Sacks F., Thadhani R., Melamed M.L., Wiebe N.,Muntner P. Relation between alkaline phosphatase, serum phosphate, and all-cause or cardiovascular mortality. Circulation. 2009;120(18):1784–1792.
  19. Foley R.N., Collins A.J., Ishani A., Kalra P.A. Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am. Heart J. 2008;156(3):556–563.
  20. Dhingra R., Sullivan L.M., Fox C.S., Wang T.J., D’Agostino R.B., Sr, Gaziano J.M.,Vasan R.S. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidenceof cardiovascular disease in the community. Arch. Intern. Med. 2007;167(9):879–885.
  21. Adeney K.L., Siscovick D.S., Ix J.H., Seliger S.L., Shlipak M.G., Jenny N.S., Kestenbaum B.R. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;20(2):381–387.
  22. Lau W.L., Linnes M., Chu E.Y., Foster B.L., Bartley B.A., Somerman M.J.,Giachelli C.M. High phosphate feeding promotes mineral and bone abnormalities in mice with chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28(1):62–69.
  23. Forster I.C., Hernando N., Biber J, Murer H. Phosphate transporters of the SLC20 and SLC34 families. Mol. Aspects. Med. 2013;34(2–3):386–395.
  24. Wallingford M.C., Chia J., Leaf E.M., Borgeia S., Chavkin N.W., Sawangmake C.,Marro K., Cox T.C., Speer M.Y., Giachelli C.M. SLC20A2 deficiency in mice leads to elevated phosphate levels in cerbrospinal fluid and glymphatic pathway-associated arteriolar calcification, and recapitulates human idiopathic basal ganglia calcification. Brain Pathol. 2016.
  25. Li X., Yang H.Y., Giachelli C.M. Role of the sodium-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, in vascular smooth muscle cell calcification. Circ. Res. 2006;98(7):905–912.
  26. Chavkin N.W., Chia J.J., Crouthamel M.H., Giachelli C.M. Phosphate uptake-independent signaling functions of the type III sodium-dependent phosphate transporter, PiT-1, in vascular smooth muscle cells. Exp. Cell. Res. 2015;333(1):39–48.
  27. Shanahan C.M., Crouthamel M.H., Kapustin A., Giachelli C.M. Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate. Circ Res. 2011;109(6):697–711.
  28. Giachelli C.M. The emerging role of phosphate in vascular calcification. Kidney Int. 2009;75(9):890–897.
  29. Paloian N.J., Giachelli C.M. A current understanding of vascular calcification in CKD. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2014;307(8):F891–F900.
  30. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y., Hasegawa H., Takeuchi Y., Fujita T.,Fukumoto S., Tomizuka K., Yamashita T. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J. Clin. Invest. 2004;113(4):561–568.
  31. Lau W.L., Leaf E.M.., Hu M.C., Takeno M.M., Kuro-o M., Moe O.W., Giachelli C.M. Vitamin D receptor agonists increase klotho and osteopontin while decreasing aortic calcification in mice with chronic kidney disease fed a high phosphate diet. Kidney Int. 2012;82(12):1261–1270.
  32. Hu M.C., Shi M., Zhang J., Quiñones H., Griffith C., Kuro-o M., Moe O.W. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;22(1):124–136.
  33. Leunissen E.H., Nair A.V., Büll C., Lefeber D.J., van Delft F.L., Bindels R.J.,Hoenderop J.G. The epithelial calcium channel TRPV5 is regulated differentially by klotho and sialidase. J. Biol. Chem. 2013;288(41):29238–29246.
  34. Wolf M.T., An S.W., Nie M., Bal M.S., Huang C.L. Klotho up-regulates renal calcium channel transient receptor potential vanilloid 5 (TRPV5) by intra- and extracellular N-glycosylation-dependent mechanisms. J. Biol. Chem. 2014;289(52):35849–35857.
  35. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J.D., Pastor J.V., Nandi A., Gurnani P., McGuinness O.P., Chikuda H., Yamaguchi M., Kawaguchi H., Shimomura I., Takayama Y., Herz J., Kahn C.R., Rosenblatt K.P., Kuro-o M. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science. 2005;309(5742):1829–1833.
  36. Wang Y., Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage. Hypertension. 2009;54(4):810–817.
  37. Mencke R., Harms G., Mirković K., Struik J., Van Ark J., Van Loon E., Verkaik M., De Borst M.H., Zeebregts C.J., Hoenderop J.G., Vervloet M.G.,Hillebrands J.L. NIGRAM Consortium. Membrane-bound Klotho is not expressed endogenously in healthy or uraemic human vascular tissue. Cardiovasc. Res. 2015;108(2):220–231.
  38. Adeney K.L., Siscovick D.S., Ix J.H., Seliger S.L., Shlipak M.G., Jenny N.S., Kestenbaum B.R. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;20(2):381–387.
  39. Donate-Correa J., Mora-Fernández C., Martínez-Sanz R., Muros-de-Fuentes M., Pérez H., Meneses-Pérez B., Cazaña-Pérez V., Navarro-González J.F.Expression of FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue. Int. J. Cardiol. 2013;165(1):179–183.
  40. Navarro-González J.F., Donate-Correa J., Muros de Fuentes M., Pérez-Hernández H., Martínez-Sanz R., Mora-Fernández C. Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease. Heart. 2014;100(1):34–40.
  41. Fang Y., Ginsberg C., Seifert M., Agapova O., Sugatani T., Register T.C., Freedman B.I., Monier-Faugere M.C., Malluche H., Hruska K.A. CKD-induced wingless/integration1 inhibitors and phosphorus cause the CKD-mineral and bone disorder. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25(8):1760–1773.
  42. Paloian N.J., Giachelli C.M. A current understanding of vascular calcification in CKD. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2014;307(8):F891–F900.
  43. Fang Y., Ginsberg C., Sugatani T., Monier-Faugere M.C., Malluche H., Hruska K.A. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification. Kidney Int. 2014;85(1):142–150.
  44. Fang Y., Ginsberg C., Sugatani T., Monier-Faugere M.C., Malluche H., Hruska K.A. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification. Kidney Int. 2014;85(1):142–150.
  45. Mitani H., Ishizaka N., Aizawa T., Ohno M., Usui S., Suzuki T., Amaki T.,Mori I., Nakamura Y., Sato M., Nangaku M., Hirata Y., Nagai R. In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage. Hypertension. 2002;39(4):838–843.
  46. Kuro-OM. Klotho, phosphate and FGF-23 in ageing and disturbed mineral metabolism. Nat. Rev. Nephrol 2013;9:650–660.
  47. Shalhoub V., Shatzen E.M., Ward S.C., Davis J., Stevens J., Bi V., et al. FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associated hyperparathyroidism yet increases mortality. J. Clin. Invest. 2012;122:2543–2553.
  48. Faul C., Amaral A.P., Oskouei B., Hu M.C, Sloan A., Isakova T., et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J. Clin. Invest. 2011;121:4393–4408.
  49. Yanochko G.M., Vitsky A., Heyen J.R., Hirakawa B., Lam J.L.,May J., et al. Pan-FGFR inhibition leads to blockade of FGF23 signaling, soft tissue mineralization, and cardiovascular dysfunction. Toxicol. Sci. 2013;135:451–464.
  50. Moe S.M., Chertow G.M., Parfrey P.S., Kubo Y., Block G.A., Correa-Rotter R.,et al. Cinacalcet, fibroblast growth factor-23, and cardiovascular disease in hemodialysis: the evaluation of cinacalcet HCl therapy to lower cardiovascular events (EVOLVE) trial. Circulation. 2015;132:27–39.
  51. Ketteler M., Block G.A., Evenepoel P. et al. Executive summary of the 2017 KDIGO chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int. 2017;92:26–36.
  52. Isakova T., Nickolas T.L., Denburg M., et al. KDOQI US Commentary on the 2017 KDIGO Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Am. J. Kidney Dis. 2017;70(6):737–751.
  53. Schmid H., Hartmann B., Schiffl H. Adherence to prescribed oral medication in adult patients undergoing chronic hemodialysis: a critical review of the literature. Eur. J. Med. Res. 2009;14(5):185–190.
  54. Karamanidou C., Clatworthy J., Weinman J., Horne R. A systematic review of the prevalence and determinants of nonadherence to phosphate binding medication in patients with end-stage renal disease. BMC Nephrol. 2008;9:2.
  55. Covic A., Rastogi A. Hyperphosphatemia in patients with ESRD: assessing the current evidence linking outcomes with treatment adherence. BMC Nephrol. 2013;14(1):153.
  56. Ghimire S., Castelino R.L., Lioufas N.M., Peterson G.M., Zaidi S.T. Nonadherence to medication therapy in haemodialysis patients: a systematic review. PLoS One. 2015;10(12):e0144119.
  57. Lynch K.E., Lynch R., Curhan G.C., Brunelli S.M. Prescribed dietary phosphate restriction and survival among hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;6(3):620–629.
  58. Kalantar-Zadeh K. Patient education for phosphorus management in chronic kidney disease. Patient Prefer Adherence. 2013;7:379–390.
  59. Waheed A.A., Pedraza F., Lenz O., Isakova T. Phosphate control in end-stage renal disease: barriers and opportunities. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28(12):2961–2968.
  60. Lambert K., Mullan J., Mansfield K. An integrative review of the methodology and findings regarding dietary adherence in end stage kidney disease. BMC Nephrol. 2017;18:318.
  61. Chan Y.M., Zalilah M.S., Hii S.Z. Determinants of compliance behaviours among patients undergoing hemodialysis in Malaysia. PLoS One. 2012;7(8):e41362.
  62. Hou S.H., Zhao J., Ellman C.F., et al. Calcium and phosphorus fluxes during hemodialysis with low calcium dialysate. Am. J. Kidney Dis. 1991;18(2):217–224.
  63. Milazi M., Bonner A., Douglas C. Effectiveness of educational or behavioral interventions on adherence to phosphate control in adults receiving hemodialysis: a systematic review. JBI Database System. Rev. Implement Rep. 2017;15(4):971–1010.
  64. Denhaerynck K., Manhaeve D., Dobbels F., Garzoni D., Nolte C., De Geest S. Prevalence and consequences of nonadherence to hemodialysis regimens. Am. J. Crit. Care. 2007;16(3):222–235.
  65. Tohme F., Mor M.K., Pena-Polanco J., et al. Predictors and outcomes of non-adherence in patients receiving maintenance hemodialysis. Int. Urol. Nephrol. 2017;49(8):1471–1479.
  66. Kutner N.G., Zhang R., McClellan W.M., Cole S.A. Psychosocial predictors of non-compliance in haemodialysis and peritoneal dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2002;17(1):93–99.
  67. O’Brien M.E. Compliance behavior and long-term maintenance dialysis.Am. J. Kidney Dis. 1990;15(3):209–214.
  68. Tonelli M., Pannu N., Manns B. Oral phosphate binders in patients with kidney failure. N. Engl. J.Med. 2010;362:1312–1324.
  69. Hjemås B.J., Bøvre K., Mathiesen L. Interventional study to improve adherence to phosphate binder treatment in dialysis patients. BMC Nephrol. 2019;17;20(1):178.
  70. Locatelli F., Del Vecchio L., Violo L., Pontoriero G. Phosphate binders for the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease patients on dialysis: a comparison of safety profiles. Expert. Opin. Drug. Saf. 2014;13(5):551–561.
  71. Covic A., Floege Jü., Ketteler M., Sprague St. Iron-related parameters in dialysis patients treated with sucroferric oxyhydroxide. Nephrol. Dial. Transplant. 2016;1–9.
  72. Coyne D.W., Ficociello L.H., Parameswaran V., Anderson L., Vemula S., Ofsthun J., Mullon C., Maddux F.W., Kossmann R.J., Sprague S.M. Real-world effectiveness of sucroferric oxyhydroxide in patients on chronic hemodialysis: A retrospective analysis of pharmacy data. Clin. Nephrol. 2017;88(8):59–67.
  73. Fouque D., Boletis I., Francisco A.,Vervloet M., Kalra Ph., Ketteler M. et al. Real-world safety and effectiveness of sucroferric oxyhydroxide in dialysis patients: an interim analysis of the VERIFIE study. Nephrol. Dial. Transplant. 2018;33(1):242.

Об авторах / Для корреспонденции

Шутов Е.В. – д.м.н., зав. отделением нефрологии № 12 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа ФГБОУ ДПО РМАПО; Москва, Россия. E-mail: shutov_e_v@mail.ru
Сороколетов С.М. – д.м.н., зам. главного врача ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ; Москва, Россия

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь