Гипертрофия миокарда у больных гипертонической болезнью: роль генетического полиморфизма β-адренореактивных структур

Целью исследования было изучение ассоциации полиморфных маркеров Gly389Arg и Ser49Gly гена ADRB1, Gly16Arg и Glu27Gln гена ADRB2, Trp64Arg гена ADRB3 и C825T гена GNB3 со структурными и функциональными особенностями миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Обследованы 177 больных — 83 (46,9%) мужчины и 94 (53,1%) женщины, средний возраст 60,6 ± 0,76 года. В обследованной группе было 19 (10,9%) больных с артериальной гипертонией (АГ) 1-й степени, 57 (32,8%) больных с АГ 2-й степени и 101 (56,3%) — с АГ 3-й степени. Структурные особенности миокарда левого желудочка (ЛЖ) исследовали с помощью эхокардиографии. В обследованной группе оказалось 40 больных без признаков гипертрофии ЛЖ и 137 больных с увеличением индекса массы миокарда ЛЖ. У больных с гипертрофией ЛЖ выявлена более высокая частота генотипа Arg/Arg полиморфного маркера Gly398Arg гена ADRB1 (р=0,008; отношение шансов 2,32 (95% доверительный интервал от 1,34 до 4,11). У больных с концентрической и эксцентрической гипертрофией ЛЖ также была отмечена достоверно большая частота генотипа Arg/Arg по сравнению с больными с нормальной геометрией ЛЖ и концентрическим ремоделированием ЛЖ. При проведении многофакторного анализа независимо связанными с увеличением массы миокарда ЛЖ оказались возраст больных, уровень систолического артериального давления, избыточная масса тела и носительство генотипа Arg/Arg полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1.

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Соотношение между диастолическим артериальным давлением (ДАД) и систолическим артериальным давлением (САД) и массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ) не всегда коррелируют. Наличие ГЛЖ служит независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них даже у лиц с нормальным артериальным давлением (АД). У пациентов с артериальной гипертонией (АГ) это более сильный фактор риска, чем случайно зарегистрированные случаи существенного повышения АД [1, 2].

Достаточно много данных свидетельствует о том, что в развитии ГЛЖ значительную роль играют генетические факторы [3—5]. Важную роль генетического компонента подтверждают данные, полученные при анализе ГЛЖ в семьях и у близнецов. Так, степень конкордантности индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, а также в группе родители—дети, чем в группе дядя/тетя—племянник/племянница [6—8]. Найдены и расовые различия по распространенности ГЛЖ, которая значительно чаще выявляется у представителей негроидной расы. Данные о наследственной предрасположенности к развитию ГЛЖ были обнаружены во Фрамингемском исследовании [8], а также в ряде других исследований [6]. Найдена высокая внутриклассовая корреляция ИММЛЖ у монозиготных близнецов негроидной расы по сравнению с дизиготными парами (0,90 против 0,33), сохраняющиеся поправки на пол, возраст, САД) [7]. Наследование ГЛЖ, по-видимому, носит полигенный характер.

Предполагается, что развитие ГЛЖ у больных гипертонической болезнью (ГБ) ассоциируется, прежде всего, с полиморфными маркерами генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а именно, ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента, рецептора ангиотензина II типа 1 и синтетазы альдостерона. Были исследованы и другие гены-кандидаты, продукты которых контролируют уровень АД. В частности, нами ранее была выявлена ассоциация генотипа 4а/4а полиморфного маркера 4а/4b гена NOS3 с ГЛЖ у больных ГБ среди представителей русской национальности, проживающих в Москве [9].

Большое значение в развитии ГЛЖ у больных ГБ имеет высокая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (СОВНС). Его активация ведет к развитию ГЛЖ как непосредственно за счет активации рецепторов СОВНС, так и опосредованно — за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Поэтому гены, кодирующие элементы СОВНС, в первую очередь гены адренорецепторов, являются одними из основных генов-кандидатов, которые могут определять развитие ГЛЖ.

Лучше всего изучен полиморфизм гена ADRB1, расположенного на 10-й хромосоме в области 10q23-q25. Описаны 33 полиморфных маркера этого гена. Наибольший интерес представляет полиморфный маркер Arg389Gly, располагающийся в домене, который определяет взаимодействие с белком G. Полиморфные маркеры Ser49Gly и Ala59Ser расположены в домене, связывающем лиганды. При этом полиморфный маркер Ser49Gly находится в неравновесии по сцеплению с маркером Arg389Gly. Другие функционально активные полиморфные маркеры (Arg399Cys, Arg400Leu, His402rg, Pro418Ala) располагаются в COOH-конце и также влияют на активацию белка G [10].

Ген ADRB2 расположен в области 5q31-q32 5-й хромосомы. В гене ADRB2 обнаружены 12 полиморфизмов, расположенных в кодирующей части. Из них 5 соответствуют аминокислотные полиморфизмы: Gly16Arg, Gln27Glu, Val134Met, Thr164Ile и Ser220Cys. Все эти маркеры могут быть связаны с функциональными свойствами рецептора. Изучалась также ассоциация гаплотипов всех этих полиморфных маркеров с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и эффективностью терапии [11].

Ген ADRB3 расположен на 8-й хромосоме в области 8p12-p11.2. В большинстве работ используется, главным образом, его полиморфный маркер Trp64Arg.

Ген GNB3 расположен на 12-й хромосоме в области 12p13. Он кодирует синтез субъединицы β3 ряда белков G. Наибольшее значение имеет его полиморфный маркер С825Т. У носителей аллеля Т нарушен сплайсинг мРНК, в результате чего образуется белок, укороченный на 41 аминокислоту и обладающий большей специфической активностью.

Целью нашего исследования было изучение ассоциации полиморфных маркеров Gly389Arg и Ser49Gly гена β1-адренорецептора (ADRB1), Gly16Arg и Glu27Gln гена β2-адренорецептора (ADRB2) и Trp64Arg гена β3-адренорецептора (ADRB3), а также полиморфного маркера С825Т гена GNB3 со структурными и функциональными особенностями миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных ГБ.

Материал и методы

Обследованы 177 больных ГБ — 83 (46,9%) мужчины и 94 (53,1%) женщины, средний возраст больных 60,6±0,76 года. У 19 (10,9%) бо...

Минушкина Л.О., Никитин А.Г., Бражник В.А., Бровкин А.Н., Носиков В.В., Затейщиков Д.А.