Гиполипидемическая терапия: взгляд в прошлое и перспективы на ближайшее будущее

Более 100 лет прошло с тех пор, когда русский ученый Н.Н. Аничков впервые продемонстрировал атерогенность холестерина (ХС) пищи в опытах на кроликах. С того времени получено огромное количество доказательств, свидетельствующих о главенствующей роли повышения уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в развитии атеросклероза и его осложнений [1—3]. Серия эпидемиологических работ показала, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) достоверно выше в странах, где у населения уровни ХС ЛНП более высокие [3]. Патогенная роль повышенного уровня ХС ЛНП лучше всего видна на примере самого частого генетического заболевания в мире — семейной гиперхолестеринемии (ГХС), природу которого (дефект рецептора ЛНП) открыли M. Brown и J. Goldstein в 1976 г. Дефект или дисфункция рецептора ЛНП гепатоцитов приводит к 2—4-кратному увеличению уровня «плохого» ХС в плазме крови, и как следствие, к развитию атеросклероза в 3—4-й декаде жизни. Серия исследований с ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим-А (ГМГ-Ко-А) редуктазы (статинами) [4—17] является основной доказательной базой для формирования современных международных рекомендаций по контролю уровня липидов в крови [18—20], а также ярким свидетельством господства липидной теории атеросклероза и клинического подхода «чем меньше уровень ХС ЛНП, тем лучше». В серии мета-анализов со статинами Cholesterol Treatment Trialist Collaborators [21—23] было установлено, что на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛНП при терапии статинами можно добиться снижения относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 22% [24]. Генетические исследования, в том числе выполненные в последние годы работы с «менделевской рандомизацией», значительно расширяют границы доказательной медицины атерогенной роли ХС ЛНП. B.A. Ference и соавт. продемонстрировали, что у лиц с пожизненно генетически обусловленным низким уровнем ХС ЛНП (мутации генов проконвертазы PCSK9 rs2479409, транспортеров ABCG5/8 rs4299376 и др.) риск развития ССЗ ниже, чем у пациентов, получавших статины [24]. Россия относится к странам высокого риска развития ССЗ, у значительной части взрослого населения доминируют «большие» факторы риска — повышенное артериальное давление (АД), ГХС, курение и ожирение [25]. В структуре общей смертности болезни сердца занимают первое место среди всех причин с огромными потерями среди трудоспособного населения (около 1 млн в год). Адекватная терапия статинами (правильные дозы, достижение целевых уровней и достаточный временной алгоритм) призвана значительно уменьшить бремя ишемической болезни сердца (ИБС) и связанную с ней высокую смертность от ССЗ. К сожалению, по данным исследований DYSIS-I, II (2012, 2014 гг.), лечение статинами в России пока далеко от идеального, лишь 12% больных из группы очень высокого риска развития ССЗ достигают целевых уровней ХС ЛНП <1,8 ммоль/л [26].

«Достатиновая эра». Попытки медикаментозного снижения уровня ХС ЛНП были предприняты более 60 лет назад, но в основном приводили к весьма умеренному его снижению и часто сопровождались клинически значимыми неблагоприятными эффектами. В «достатиновую эру» основными лекарственными средствами для лечения больных с дислипидемиями были никотиновая кислота, дериваты фиброевой кислоты (фибраты), антиоксидант пробукол и ионно-обменные смолы (ИОС). Позднее при гипертриглицеридемии стали применять омега-3-полиненасыщенные кислоты.

Никотиновая кислота и ее производные. Один из первых препаратов для снижении уровня ХС и триглицеридов (ТГ) — ниацин (никотиновая кислота), используется в клинической практике много десятилетий [27—31]. Ниацин снижает уровень ТГ примерно на 30% посредством ингибирования диацилглицеролацилтрансферазы — ключевого фермента синтеза ТГ в печени. В исследовании Coronary Drug Project [28] впервые была показана возможность снижения частоты развития ССО при лечении никотиновой кислотой. Вместе с тем перспективы клинического применения никотиновой кислоты выглядят сомнительными после опубликования негативных результатов двух исследований с «твердыми конечными точками» AIM-HIGH и HPS2-THRIVE [30, 31]. В исследовании с применением ниацина/ларопипранта HPS2-THRIVE [31] не было получено достоверных различий «твердым конечным точкам», несмотря на умеренное снижение уровня ЛНП на 19,9%, ТГ на 19,5% и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП) на 16,9%. Кроме того, в группе больных, которые получали ниацин/ларопипрант в комбинации с симвастатином, было отмечено более чем 4-кратное увеличение риска развития миопатии и превышение верхней границы нормы активности ферментов печени более чем в 3 раза (0,1% в год). Применение никотиновой кислоты во вторичной профилактике атеросклероза весьма ограничено, прежде всего из-за высокой гепатотоксичности. На сессиях Национальной липидной ассоциации США в мае 2016 г. американские эксперты высказались против использования никотиновой кислоты в клинической практике.

Дериваты фиброевой кислоты (фибраты). Дериваты фиброев...

Сусеков А.В.