Гиполипидемические, противовоспалительные и вазопротективные эффекты фенофибрата у больных сахарным диабетом 2-го типа

Цель исследования состояла в оценке влияния фенофибрата на липидный состав, маркеры воспаления и состояние сосудистой стенки у больных сахарным диабетом (СД) 2 го типа. В исследование были включены 73 пациента с СД 2 го типа, рандомизированных на 2 группы: 34 пациента основной группы на фоне традиционной гипогликемической, антигипертензивной, а также гиполипидемической терапии статинами дополнительно получали фенофибрат в дозе 145 мг/сут; контрольную группу составили 38 пациентов, получавших стандартную терапию. Оценивали влияние подобранной терапии на липидный состав, эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии, толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) общих сонных артерий, уровень С реактивного белка (СРБ), мочевой кислоты, параметры ригидности сосудистой стенки. По окончанию исследования в группе фенофибрата выявлено достоверное снижение средних уровней общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности, уровня СРБ, мочевой кислоты, отмечено более значимое повышение ЭЗВД, улучшение параметров жесткости сосудистой стенки. Терапия фенофибратом в суточной дозе 145 мг у пациентов с СД 2 го типа на фоне традиционной гипогликемической, антигипертензивной терапии эффективно корригирует липидные нарушения, а также нормализует функцию эндотелия и показатели жесткости сосудистой стенки, что существенно снижает риск развития сосудистых осложнений при СД.

Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа обусловлена наличием, с одной стороны, множества традиционных факторов риска развития ате­росклероза, таких как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемии, ожирение, курение, а с другой — факто­ров риска, присущих именно СД 2-го типа (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия).

Нарушения липидного обмена диагностиру­ются у большинства пациентов с СД 2-го типа [1]. Повышенный уровень триглицеридов (ТГ) плазмы крови ассоциируется с определенным фенотипом: преобладанием мелких, плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и снижением кон­центрации липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Подобные изменения липидного состава характерны для пациентов с СД 2-го типа [2]. Повышение уровня ТГ при СД обусловлено низкой чувствительностью висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, повышенному липолизу, поступ­лению большого количества свободных жирных кис­лот в кровоток и повышению синтеза ТГ и липопроте­инов очень низкой плотности печенью.

Фракция мелких, плотных частиц ЛНП, которые в большом количестве продуцируются при гипертри- глицеридемии, обладает повышенной атерогенностью вследствие высокой способности к окислению [3]. В экс­периментах установлено, что данная фракция липопротеинов слабо связывается с В-, Е-рецепторами in vitro, длительное время обнаруживается в плазме in vivo и вызывает накопление холестерина (ХС) в культиви­руемых гладких мышечных клетках [4]. В свою очередь гликирование и окисление ЛВП также ведут к сниже­нию их антиатерогенных свойств. Развитие у пациен­тов диабетической нефропатии усугубляет повышение уровня ТГ и снижение уровня ХС ЛВП.

В настоящее время во всем мире используется страте­гия лечения СД 2-го типа, предложенная Национальной Образовательной программой по диабету АВС. При лечении пациентов с СД 2-го типа необходим комплек­сный подход: контроль гликемии («А» — HbA_1c), артери­ального давления («В» — blood pressure), а также уровня липидов крови («С» — cholesterol) [5].

Для коррекции дислипидемии при СД 2-го типа в настоящее время в основном используются препара­ты 2 групп: статины и фибраты. Результаты крупных плацебо-контролируемых исследований, включав­ших группы больных с СД 2-го типа — Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE), Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) и Long-term Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID), показывают, что исполь­зование статинов позволяет снизить уровень ХС ЛНП на 28—36% и число сердечно-сосудистых событий в исследуемых группах на 25—55% [6]. Однако даже агрессивное снижение уровня ХС ЛНП максимальны­ми дозами статинов полностью не устраняет риск раз­вития ССЗ в данной группе пациентов. В исследовании PROVE IT-TIMI-22, несмотря на достижение целевых уровней ЛНП<1,8 ммоль/л при лечении высокими доза­ми статинов, у пациентов с уровнем ТГ≥2,3 ммоль/л оставался высоким риск возникновения инфаркта мио­карда, острого коронарного синдрома и смерти [7].

Механизм действия фибратов опосредован стимуляци­ей активируемых рецепторов PPAR-αклеточного ядра. Активированные рецепторы РРАR-α изменяют экспрес­сию генов ключевых белков, участвующих в метаболиз­ме липопротеинов [8]. Фибраты снижают уровень ТГ и липопротеинов очень низкой плотности на 20—50% и повышают уровень ЛВП на 10—20%, а также увеличи­вает размер частиц ЛНП [9]. Таким образом, фибраты являются препаратами первого ряда при повышенном уровне ТГ и/или низком уровне ХС ЛВП, а также исполь­зуются в качестве препаратов второго ряда в сочета­нии со статинами при комбинированной дислипидемии. Кроме того, важно отметить, что в одно из самых крупных исследований по оценке эффектов фибратов у пациен­тов с СД — Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) — включали некоторых пациентов с нормальным уровнем ТГ (включение в исследование допускалось при уровне ТГ от 1,0 до 5 ммоль/л). При этом даже в указанной группе было получено существенное снижение частоты развития микро- и макроваскулярных осложнений СД, вероятно, за счет плейотропных эффек­тов фенофибрата [10]. В настоящее время синтезирован фенофибрат третьего поколения, который производится с использованием технологии NanoCrystal. Частицы раз­мером 400 нм обеспечивают максимальную биодоступ­ность препарата, не зависящую от приема пищи, мак­симальную абсорбцию из желудочно-кишечного тракта и максимальную безопасность.

Целью нашего исследования явилась оценка влияния фенофибрата на липидный состав, маркеры воспаления и состояние сосудистой стенки у пациентов с СД 2-го типа.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 73 пациента с СД 2-го типа в возрасте от 45 до 66 лет. В основном это были женщины (89% в 1-й группе и 82% во 2-й груп­пе), страдающие ССЗ (АГ, ишемическая болезнь сер­дца — ИБС), с избыточной массой тела, с компенси­рованным углеводным обменом (HbA_1c от 6,1 до...

Ткачева О.Н., Шарашкина Н.В., Новикова И.М., Торшхоева Х.М.