Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания: вопросы патогенеза, клиники и заместительной терапии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.12.72-79

17.12.2014
871

«Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова» ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а

Гипотиреоз уже на субклинической стадии ассоциируется с повышением риска развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако необходимость назначения заместительной гормональной терапии при субклиническом гипотиреозе пациентам с небольшим повышением уровня тиреотропного гормона (менее 10 мЕд/л) до настоящего времени обсуждается экспертами. Не существует также единого мнения о верхнем референсном значении уровня тиреотропного гормона в сыворотке крови.

В 60-х годах прошлого века появились публикации о бóльшей распространенности коронарного атеросклероза среди больных с гипотиреозом по сравнению с пациентами без тиреоидной дисфункции [1, 2]. Первичный гипотиреоз разделяют на манифестный, субклинический и осложненный. При манифестном гипотиреозе в сыворотке крови повышено содержание тиреотропного гормона (ТТГ) и снижено содержание свободного тироксина (Т4св.). Для субклинического гипотиреоза характерно повышение в сыворотке крови концентрации ТТГ и нормальное содержание Т4св. К настоящему времени проведено много исследований, посвященных механизмам влияния сниженной функции щитовидной железы (ЩЖ) на сердечно-сосудистую систему (ССС). Показано, что гипотиреоз уже на ранней (субклинической) стадии оказывает существенное влияние на формирование и развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Результаты крупных исследований демонстрируют, что субклинический гипотиреоз ассоциируется с повышением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смертности от ССЗ независимо от пола, возраста и предшествующих ССЗ [3]. Между тем распространенность гипотиреоза в популяции по данным разных авторов составляет 2—6%. Субклинический гипотиреоз встречается чаще манифестного: у 7—10% у женщин и 2—3% у мужчин, достигая 26% у пожилых людей [4—7].

Целесообразность назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) левотироксином натрия у пациентов данной категории остается спорной: мнения экспертов расходятся, особенно если уровень ТТГ повышен незначительно и находится в диапазоне 4—10 мЕд/л (см. таблицу).

Механизмы влияния тиреоидных гормонов на ССС. Известно, что на ССС тиреоидные гормоны оказывают влияние посредством ядерных и неядерных механизмов [8]. Тиреоидные гормоны (трийодтиронин — Т3 и тетрайодтиронин, или тироксин — Т4) имеют клеточные и ядерные рецепторы. Более половины Т4 превращается в Т3, который в 3—4 раза активнее и обладает в 10 раз бóльшим сродством к ядерным рецепторам. Тиреоидные гормоны регулируют экспрессию многих генов, кодирующих структурные и регуляторные белки кардиомиоцитов. Так, Т3 влияет на экспрессию генов тяжелых цепей миозина, увеличивая синтез обладающих большей АТФазной активностью α-цепей и снижая синтез β-цепей [9]. Т3 также активирует транскрипцию гена, кодирующего Са2+-АТФазу саркоплазматической сети, влияя таким образом на сокращение и расслабление миокарда [10]. Тиреоидные гормоны уменьшают экспрессию молекул фосфоламбана (белка, подавляющего активность Са2+-АТФазы) [11]. Т3 регулирует β1-адренергические рецепторы, К/Na-АТФазу, К-зависимые каналы, образование натрийуретических пептидов [8,12]. Кроме того, Т3 модулирует экспрессию ангиотензиновых рецепторов в гладких мышечных клетках [13].

Негеномные эффекты тиреоидных гормонов на кардимиоциты и сосуды не предполагают связывания с ядерными рецепторами [14]. Эти эффекты развиваются довольно быстро и обусловлены влиянием на транспорт ионов кальция, натрия и калия через клеточную мембрану, а также транспорт глюкозы, функции митохондрий и различные внутриклеточные сигнальные пути [12, 14]. Тиреоидные гормоны участвуют в процессах ангиогенеза в сердце взрослого человека, стимулируя рост артериол в миокарде [15, 16]. В реализации этого процесса задействованы как геномные, так и негеномные механизмы [17]. В тиреоид-индуцированный ангиогенез вовлечены сосудистый эндотелиальный фактор роста и фактор роста фибробластов [18].

Т3 снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к рефлекторному повышению частоты и силы сердечных сокращений. В результате прямого расслабляющего действия на гладкие мышечные клетки и повышения синтеза оксида азота эндотелиальными клетками происходит снижение среднего и диастолического артериального давления (АД). Активация ренин-ангиотензиновой системы сопровождается увеличением реабсорбции натрия и воды в почках, повышением объема циркулирующей крови и уровня преднагрузки на левый желудочек [19]. Таким образом, Т3 за счет значимого снижения периферического сосудистого сопротивления (до 50% от исходного), с одной стороны, и увеличения венозного возврата к сердцу с другой — повышает сердечный выброс. Для гипотиреоза, напротив, характерно существенное повышение сосудистого сопротивления (до 30% от нормального уровня), что приводит к повышению диастолического АД, а сердечный выброс может быть снижен на 30—40%.

Таким образом, ввиду вклада тиреоидных гормонов в деятельность ССС, их недостаток может привести к патологическим изменениям. Рассмотрим влияние гипотиреоза на формирование самых распространенных ССЗ.

Атеросклероз, ИБС и смертность от ССЗ. Бóльшая распространенность коронарного атеросклероза у больных гипотиреозом по сравнению с пациентами с эутиреозом побудила к проведению ряда исследований, посвященных выяснению механизмов формирования атеросклероза в условиях недостатка тиреоидных гормонов.

Клиницисты давно обращали внимание на наличие гиперхолестеринемии у больных с гипотиреозом.

К настоящему времени выяснено, что тиреоидные гормоны активируют ГМГ-CoA-редуктазу, участвуя тем самым в начальном этапе синтеза холестерина (ХС). Кроме того, Т3 регулирует работу рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛНП), контролируя активность ответственных за них генов [20], и защищает ЛНП от окисления [21]. Важно и то, что тиреоидные гормоны стимулируют преобразование ХС в желчные кислоты. Установлено, что Т3 регулирует активность ХС-7α-гидроксилазы — ключевого фермента в синтезе желчных кислот, что в условиях гипотиреоза замедляет распад ХС в печени и способствует повышению его уровня в крови [22, 23].

В работе A. Salter и соавт. показано, что тиреоидные гормоны увеличивают захват ЛНП гепатоцитами [24]. Для гипотиреоза же свойственно снижение плотности рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцитов [25, 26]. Уже на стадии субклинического гипотиреоза обнаруживается более высокая по сравнению с контролем концентрация липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2) [27]. Наряду с этим отмечено снижение активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 [28], которая ассоциируется с атерогенным эффектом ЛНП [29]. Очевидно, гиперхолестеринемия является характерным симптомом гипотиреоза, при этом, чем выше уровень ТТГ, тем выше содержание ХС [30]. Связь между субклиническим гипотиреозом и дислипидемией подтверждена в многочисленных исследованиях, при этом она становится наиболее очевидной при уровне ТТГ, превышающем 10 МЕд/л [31, 32].

Таким образом, нарушение липидного обмена при гипотиреозе характеризуется повышенным уровнем общего ХС, ЛНП, триглицеридов и низкими уровня липопротеидов высокой плотности [33, 34]. Результаты норвежского популяционного исследования HUNT демонстрируют, что у лиц без заболеваний ЩЖ, ССС и сахарного диабета связь между уровнем ТТГ и липидами в крови обнаруживается даже в пределах нормальных уровней ТТГ: чем выше содержание ТТГ, тем выше уровень ХС [34].

Дислипидемия при субклиническом гипотиреозе носит атерогенный характер. В исследовании HUNT обнаружена положительная связь между уровнем ТТГ в пределах референсных значений и риском смерти от ИБС у женщин без заболеваний ЩЖ [35]. В крупных исследованиях показано, что дислипопротеинемия, связанная с гипотиреозом, повышает риск развития атеросклероза, ИБС и инфаркта миокарда [36]. Мета-анализ исследований, проведенных с 1950 по 2010 г. с участием 55 287 лиц с субклиническим гипотиреозом из США, Европы, Австралии, Бразилии и Японии, показал повышение у них относительного риска развития ИБС и смерти от ССЗ независимо от пола, возраста и предшествующих ССЗ. Авторы обращают внимание на то, что такие выводы справедливы в большей степени для пациентов с высоким уровнем ТТГ — 10 мЕд/л и более [37].

Гиперлипидемия, свойственная гипотиреозу даже на начальных стадиях заболевания, является не единственным фактором, способствующим развитию ИБС. Исследователями изучаются взаимосвязи гипотиреоза с известными факторами риска развития ИБС и смерти от ССЗ, в том числе с сахарным диабетом. Как показано в ряде исследований, субклинический гипотиреоз ассоциируется с инсулинорезистентностью, обусловленной нарушением транспорта инсулина, и кальций-индуцированной резистентностью [38, 39].

Среди показателей, ассоциирующихся с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), выделяют С-реактивный белок (СРБ) и гомоцистеин [40, 41]. Имеется ряд работ, посвященных влиянию гипотиреоидного статуса на содержание СРБ и гомоцистеина. C. Jublanc и соавт. выявлена отрицательная корреляция между уровнями Т4св. и высокочувствительного СРБ [42]. По данным M. Christ-Crain и соавт., у больных с субклиническим гипотиреозом наблюдаются более высокие концентрации СРБ, при этом выявлена зависимость концентрации гомоцистеина от уровня Т4св. В данной работе не отмечается влияния ЗГТ левотироксином на уровень СРБ и гомоцистеина [43]. Взаимосвязь между уровнями ТТГ, СРБ и гомоцистеина выявлена и в других работах [44]. Стоит отметить, что встречаются и такие работы, где не выявлено повышение уровней СРБ и гомоцистеина у больных субклиническим гипотиреозом по сравнению с больными без тиреоидной патологии [45].

Кроме описанных выше взаимосвязей, субклинический гипотиреоз сопровождается гиперкоагуляцией и снижением фибринолитической активности плазмы [46], что также может способствовать прогрессированию ИБС.

Таким образом, для гипотиреоза даже на его субклинической стадии характерны развитие атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперкоагуляции, гипергомоцистеинемии и повышение уровня СРБ, что вносит вклад в развитие ИБС.

Артериальная гипертония (АГ) и функциональное состояние сосудов. Почти у 30% больных гипотиреозом повышено диастолическое АД. Диастолическая АГ при гипотиреозе встречается в 3 раза чаще, чем у лиц без заболеваний ЩЖ [8]. Показано, что у больных с гипотиреозом АГ протекает в условиях низкого содержания ренина в сыворотке и носит натрийзависимый характер [47, 48]. Ассоциация субклинического гипотиреоза и АГ показана в ряде исследований [49, 50]. Однако существуют исследования, в которых не обнаружено связи между наличием у пациентов субклинического гипотиреоза и АГ [51]. Тем не менее мета-анализ 7 перекрестных исследований, посвященных изучению влияния субклинического гипотиреоза на АД, продемонстрировал, что он ассоциируется с повышенным уровнем не только диастолического, но и систолического АД [52]. Предположение о развитии АГ при высоком уровне ТТГ получило подтверждение в двух популяционных норвежских исследованиях Tromso и HUNT, в которых выявлена положительная корреляция между уровнем ТТГ даже в пределах нормы с более высокими уровнями АД [53, 54].

Развитие АГ при гипотиреозе связывают прежде всего с дисфункцией эндотелия и нарушением расслабления гладких мышечных клеток сосудов, что приводит к росту периферического сопротивления сосудов [55].

В ряде работ описано увеличение толщины интимы—медии (ТИМ) у лиц с субклиническим гипотиреозом по сравнению со здоровыми участниками исследования [56, 57]. Авторы выполненного в 2013 г. мета-анализа 8 исследований, посвященных оценке связи увеличения ТИМ с субклиническим гипотиреозом, пришли к выводу о наличии ассоциации субклинического гипотиреоза с увеличением ТИМ в сонных артериях, что может быть связано с наличием у них дислипидемии и АГ. Отмечено, что эти выводы в большей мере справедливы для лиц с уровнем ТТГ более 10 мЕд/л, так как при меньших уровнях ТТГ наблюдается значительная гетерогенность результатов [58]. Увеличение ТИМ может приводить к повышению жесткости артерий и проявляется увеличением как скорости пульсовой волны [59], так и индекса прироста давления в аорте [60, 61].

Характерное для гипотиреоза повышение периферического сосудистого сопротивления также негативно влияет на жесткость артерий. В ряде работ показано улучшение характеристик ригидности сосудов при назначении ЗГТ левотироксином пациентам с субклиническим гипотиреозом без ССЗ [60, 62]. Это свидетельствует об обратимости данного патологического процесса при нормализации тиреоидного статуса.

В ряде исследований показано, что при гипотиреозе нарушается функция эндотелия. В исследовании J. Lekakis и соавт. показано, что дисфункция эндотелия обнаруживается даже при нормальном уровне ТТГ и ухудшается по мере его возрастания [63]. Состояние эндотелия при гипотиреозе улучшается на фоне ЗГТ левотироксином и связано с нормализацией образования NО-синтазы, что убедительно показано в работе S. Taddei и соавт. [64].

Таким образом, уже на ранних стадиях гипотиреоза развивается дисфункция эндотелия, повышается жесткость артерий и формируется АГ.

ХСН. Гипотиреоз, в том числе субклинический, ассоциируется с повышением риска развития ХСН. Согласно данным Cardiovascular Health Study, высокий уровень ТТГ можно рассматривать в качестве фактора риска развития сердечной недостаточности. В рамках этого исследования изучалась частота развития ССО у более 3000 больных старше 65 лет с субклиническим гипотиреозом, но без сердечной недостаточности [65]. Через 12 лет наблюдения сердечная недостаточность развилась у 736 участников исследования, при этом значительно чаще она встречалась у больных с исходно высоким уровнем ТТГ (≥10 мЕд/л) по сравнению с лицами с нормальным или незначительно повышенным уровнем ТТГ (4,2 и 2,3% в год соответственно; p=0,01). Больные с ТТГ ≥10 мЕд/л) исходно характеризовались более высокой скоростью раннего трансмитрального кровотока (80 и 72 см/с соответственно; p=0,002).

Для оценки прогностической значимости уровня ТТГ М. Iacoviello и соавт. обследовали 338 больных с ХСН и субклиническим гипотиреозом. Показано, что даже небольшое повышение содержания ТТГ в сыворотке крови больных ассоциировалось с неблагоприятным течением ХСН [66].

Около 30% всех больных с ХСН имеют низкий уровень Т3 [67, 68]. У больных данной категории низкий уровень Т3 является предиктором смерти от ССЗ и от всех причин [69]. У больных с ХСН показана обратная зависимость уровня Т3 и функционального класса заболевания [67]. В случае, если в сыворотке крови снижена концентрация только Т3, а уровень ТТГ и Т4 остается нормальным, диагноз гипотиреоза исключается, и следует констатировать синдром низкого Т3. Он связан, с одной стороны, с уменьшением активности 1,5′-дейодиназы, и как следствие, уменьшением превращения Т4 в Т3 и, с другой стороны, с увеличением активности 3,5′-дейодиназы, которая превращает Т4 в неактивный правовращающий Т3 — rТ3 (реверсированный Т3) [70].

Особого внимания клиницистов заслуживает то, что тиреоидные гормоны вмешиваются в синтез Nt-proBNP — маркера наличия и тяжести течения ХСН [71,72]. Так, для гипотиреоза характерно снижение уровня Nt-proBNP, а для гипертиреоза — повышение концентрации Nt-proBNP в сыворотке крови больных [73—75]. Терапия левотироксином сопровождается повышением содержания Nt-proBNP у больных с ХСН [75, 76], поэтому уровень Nt-proBNP у больных с ХСН целесообразно оценивать в состоянии эутиреоза [77].

Таким образом, субклинический гипотиреоз не только ухудшает течение ХСН, но и сам может являться ее причиной. При этом уровень Nt-proBNP при субклиническом гипотиреозе снижается, что может негативно отразиться на диагностике ХСН и оценке эффективности терапии у таких больных.

Качество жизни (КЖ) у больных субклиническим гипотиреозом. Почти у 50% больных субклиническим гипотиреозом наблюдаются психические нарушения, иногда достигающие выраженной депрессии [78—80]. Многие авторы считают, что субклинический гипотиреоз является не столько самостоятельной причиной развития депрессии, сколько способен снижать порог развития депрессивных состояний.

В последние годы исследователи уделяют большое внимание показателям КЖ при различных нарушениях тиреоидного статуса [81]. Так, в работе S. Gulseren и соавт. показано, что у пациентов с субклиническим гипотиреозом наблюдалось существенное снижение показателей, характеризующих КЖ. При этом достижение эутиреоза на фоне ЗГТ левотироксином сопровождалось не только улучшением КЖ, но уменьшением выраженности тревоги и депрессии [82]. Однако при проведении мета-анализа исследований, направленных на изучение необходимости и целесообразности ЗГТ левотироксином при субклиническом гипотиреозе, не выявлено улучшения КЖ у больных при нормализации тиреоидного статуса [83].

Скрининг тиреоидных гормонов и необходимость терапии субклинического гипотиреоза. Вопросы целесообразности скринингового определения содержания гормонов ЩЖ, нормальных уровней ТТГ и необходимости лечения субклинического гипотиреоза в настоящее время являются предметом оживленных дискуссий. Американская Тироидологическая ассоциация рекомендует скрининг уровня ТТГ лицам старше 35 с интервалом 5 лет [84]. Необходимость лечения манифестного гипотиреоза левотироксином ни у кого не вызывает сомнений. Целесообразность же ЗГТ левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом не столь очевидна. Наибольшие разногласия экспертов касаются необходимости терапии субклинического гипотиреоза при повышении уровня ТТГ в диапазоне 4,5—10 мЕд/л и ее безопасности у больных с ССЗ [85]. В клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых указано, что ЗГТ левотироксином показана при стойком субклиническом гипотиреозе (ТТГ >10 мЕд/л) и при двукратном выявлении уровня ТТГ в пределах 5—10 мЕд/л. При этом уточняется, что пациентам старше 55 лет и при наличии ССЗ ЗГТ левотироксином назначается при хорошей переносимости препарата и в отсутствие декомпенсации этих заболеваний [86].

Таким образом, назначение левотироксина пациентам с ССЗ и субклиническим гипотиреозом, протекающим с небольшим повышением уровня ТТГ, строго не рекомендовано, и решение вопроса о назначении терапии возлагается на эндокринолога. Отсутствие согласованного мнения по этому вопросу обусловлено отчасти недостаточностью количества данных рандомизированных проспективных исследований, подтверждающих влияние ЗГТ на прогноз осложнений ССЗ. Однако имеются исследования, демонстрирующие неоспоримое положительное влияние левотироксина на факторы, ассоциирующиеся с повышением риска развития ССО: липиды, жесткость артерий, функцию эндотелия.

Результаты исследований, посвященных влиянию ЗГТ левотироксином при субклиническом гипотиреозе на нарушенные параметры функции эндотелия и жесткости артериальной стенки, свидетельствуют об обратимости этих изменений [59, 64]. T. Nagasaki и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по влиянию терапии левотироксином на жесткость артерий продемонстрировали снижение скорости пульсовой волны при восстановлении эутиреоидного статуса [62]. В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании, выполненном S. Razvi и соавт. и включавшем 100 человек без ССЗ, показано, что терапия субклинического гипотиреоза левотироксином достоверно снижает риск развития ССЗ, позволяет скорректировать гиперлипидемию и дисфункцию эндотелия, а также улучшает КЖ таких больных [87]. По мере нормализации гормонального статуса у пациентов с субклиническим гипотиреозом наблюдается улучшение диастолической функции левого желудочка [57, 87—91].

Данные об улучшении параметров диастолической функции левого желудочка подтверждены в обзоре рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности ЗГТ тироксином у больных с субклиническим гипотиреозом [90]. В том же обзоре показано, что терапия левотироксином у больных с субклиническим гипотиреозом не оказывала значимого влияния на симптомы гипотиреоза, КЖ, содержание липидов в сыворотке крови, а также сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность по сравнению с таковыми в группе пациентов, принимавших плацебо.

Однако этот мета-анализ был проведен в 2007 г. и не включал крупное проспективное исследование, результаты которого опубликованы в 2012 г. и являются весомым доводом в пользу ЗГТ левотироксином у больных субклиническим гипотиреозом. В нем также изучалось влияние терапии левотироксином на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных субклиническим гипотиреозом. В исследовании участвовали 3093 пациента в возрасте 40—70 лет (группа А) и 1642 больных старше 70 лет (группа В). Уровень ТТГ у больных был в пределах 5,01—10,0 мЕд/л. Медиана наблюдения составила 7,6 года; 52,8 и 49,9% пациентов из групп А и В соответственно принимали левотироксин. В группе А ССО развились у 4,2% пациентов из подгруппы, получавшей ЗГТ левотироксином, и у 6,6% пациентов из подгруппы, не получавшей ЗГТ левотироксином (относительный риск — ОР 0, 61 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 0,39 до 0,95). В группе В ССО развились у 12,7% больных из подгруппы, получавшей ЗГТ левотироксином, и у 10,7% пациентов из подгруппы, не получавшей левотироксин (ОР 0,99 при 95% ДИ от 0,59 до 1,33). Стоит отметить, что среди больных, получавших левотироксин, включая лиц пожилого возраста, увеличения частоты развития фибрилляций предсердия не было. Авторы пришли к выводу, что у пациентов в возрасте 40—70 лет, страдающих субклиническим гипотиреозом с небольшим повышением уровня ТТГ, терапия левотироксином снижает риск развития ССО [92].

Одним из доводов в пользу назначения ЗГТ при субклиническом гипотиреозе является высокий риск развития манифестного гипотиреоза, при котором лечение левотироксином строго рекомендовано. По данным A. Toft, у 20—50% больных с субклиническим гипотиреозом в течение 4—8 лет развился явный гипотиреоз [93]. Хотя в ряде случаев субклинический гипотиреоз имеет транзиторное течение [94, 95].

Проблема референсных пределов ТТГ. В настоящее время в качестве верхнего предела референсных значений ТТГ используется его уровень 4,0—5,0 мЕд/л [96]. Однако в популяции уровень ТТГ в интервале 2,0—4,0 мЕд/л встречается лишь у 5%, в остальных случаях его уровень не превышает 2 мЕд/л [97]. В последние годы проводятся крупные многоцентровые исследования, направленные на уточнение верхнего нормального уровня ТТГ. В исследовании NHANES III подтверждено, что уровень ТТГ между 2,5 и 5,0 мЕд/л определяется примерно только у 5% популяции [98]. По результатам исследования SHIP, верхний предел для уровня ТТГ был равен 2,2 мЕд/л) [99]. В 2 датских исследованиях референсный диапазон для уровня ТТГ составил 0,4—3,6 и 0,4—4,07 мЕд/л соответственно [100, 101]. При анализе результатов этих исследований показано, что нижняя точка разделения референсного интервала ТТГ находится в интервале 0,2—0,4 мЕД/л, а верхний предел для нормального уровня ТТГ становится равным 2,5—3,0 мЕд/л [97].

Заключение

Результаты многочисленных работ демонстрируют, что для гипотиреоза, уже на его субклинической стадии, характерны развитие гиперлипидемии, атеросклероза, артериальной гипертонии, дисфункции эндотелия, повышение жесткости сосудов и нарушение диастолической функции миокарда. Наличие субклинического гипотиреоза следует учитывать, оценивая прогноз развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них у таких больных, поскольку данное заболевание ассоциируется с повышением риска развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности.

Данные проведенных работ, в которых было получено позитивное влияние левотироксина на нарушенные параметры сердечно-сосудистой системы, свидетельствуют в пользу назначения заместительной терапии левотироксином при субклиническом гипотиреозе. Однако к настоящему времени нет доказательств влияния терапии левотироксином у таких больных на снижение сердечно-сосудистой смертности. Кроме того, к настоящему времени между экспертами не согласован верхний нормальный уровень тиреотропного гормона, что важно для определения целевых уровней тиреотропного гормона в случае принятия решения о назначении такого лечения.

В настоящее время проводится 5-летнее рандомизированное клиническое исследование TRUST, посвященное влиянию терапии левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом на сердечно-сосудистые исходы, которое может ответить на актуальные вопросы.

Список литературы

1. Vanhaelst L., Neve P., Chailly P., Bastenie P.A. Coronary-artery disease in hypothyroidism. Observations in clinical myxoedema. Lancet 1967;14:800—802.
2. Steinberg A.D. Myxedema and coronary artery disease — a comparative autopsy study. Ann Intern Med 1968;68:338—344.
3. Rodondi N., den Elzen W.P., Bauer D.C. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010;304:1365—1374.
4. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado Thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160:526—534.
5. Fadeyev V., Zakharova S., Artemova A. et al. The epidemiology of the thyroid disorders in the elderly: resalts of screening in nursing homes in Moscow. Turkish J Endocrinol Metab 2004;8:142 Abstracts of the 30th annual meeting of the European Thyroid Association.
6. Wilson S., Parle J.V., Roberts L.M. et al.; Birmingham Elderly Thyroid Study Team. Prevalence of subclinical thyroid dysfunction and its relation to socioeconomic deprivation in the elderly: a community-based cross-sectional survey. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4809—4816.
7. Hak A.E., Pols A., Visser T.J. et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000;132:270— 278.
8. Klein I., Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116:1725—1735.
9. Everett A., Umeda P., Sinha A. et al. Expression of myosin heavy chains during thyroid hormone-induced cardiac growth. Fed Proc 1986;45:2568—2572.
10. Rohrer D., Dillman W. Thyroid hormone markedly increases the mRNA coding for sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in the rat heart. J Biol Chem 1988;263:6941—6944.
11. Ojamaa K., Kenessey A., Klein I. Thyroid hormone regulation of phospholamban phosphorylation in the rat heart. Endocrinology 2000;141:2139.
12. Fazio S., Palmieri E.A., Lombardi G., Biondi B. Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system. Recent Progress in Hormone Res 2004;59:31—50.
13. Fukuyama K. еt al. Downregulation of vascular angiotensin II type 1receptor by thyroid hormone. Hypertension 2003;41: 598—603.
14. Davis P.J., Leonard J.L., Davis F.B. Mechanisms of nongenomic actions of thyroid hormone. Frontiers in Neuroendocrinology 2008;29:211—218.
15. Tomanek R.J., Busch T.L. Coordinated capillary and myocardial growth in response to thyroxine treatment. Anatom Record 1998;251:44—49.
16. Liu Y., Sherer B.A., Redetzke R.A., Gerdes A.M. Regulation of arteriolar density in adult myocardium during low thyroid conditions. Vasc Harmacol 2010;52:146—150.
17. Luidens M.K., Mousa S.A., Davis F.B. et al. Thyroid hormone and angiogenesis. Vasc Pharmacol 2010;52:142—145.
18. Anjos-Ramos L., Carneiro-Ramos M.S., Diniz G.P. et al. Early cardiac ypertrophy induced by thyroxine is accompanied by an increase in VEGF-A expression but not by an increase in capillary density. Virchows Arch 2006;448:472—479.
19. Biondi B., Palmieri E., Lombardi G. et al. Effects of thyroid hormone on cardiac function: the relative importance of heart rate, loading conditions, and myocardial contractility in the regulation of cardiac performance in human hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:968.
20. Bakker O., Hudig F., Meijssen S., Wiersinga W.M. Effects of triiodothyronine and amiodarone on the prom-oter of the human LDL receptor gene. Biochem Biophys Res Commun 1998;249:517—521.
21. Faure P., Oziol L., Artur Y., Chomard P. Thyroid hormone (T3) and its acetic derivative (TA3) protect low-density lipoproteins from oxidation by different mechanisms. Biochimie 2004;86:411—418.
22. Rush J., Danzi S., Klein I. Role of thyroid disease in the development of statin-induced myopathy. The Endocrinologist 2006;16:279—285.
23. Drover V.A.B., Agellon L.B. Reguation of the human holesterol 7ά-hydroxylase gene (CYP7A1) by thyroid hormone in transgenic mise. Endocrinology 2004;145:547—581.
24. Salter A., Fischer S., Brindley D. Interaction of triiodthyronine, insulin, and dexamethasone on the binding of human LDL to rat hepatocytes in monolayer culture. Atherosclerosis 1988;71:77—80.
25. Scarabottolo L., Trezzi E., Roma P., Catapano A. Experimental hypothyroidism modulates the expression of low density lipoprotein receptor by the liver. Atherosclerosis 1986;59:329—333.
26. Gross G., Sykes M., Arellano R. et al. HDL clearance and receptor-mediated catabolism of LDL are reduced in hyperthyroid rats. Atherosclerosis 1987;66:269—275.
27. Packard C.J., O'Reilly D.S., Caslake M.J. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary hearе disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 2000;343:1148—1155.
28. Milionis H.J., Tambaki A.P., Kanioglou C.N. et al.Thyroid substitution therapy induces high-densitylipoprotein-associated platelet-activating factor-acetylhydrolase in patients with subclinical hypothyroidism: a potential antiatherogenic effect. Thyroid 2005;15:455—460.
29. Mertens A., Holvoet P. Oxidized LDL and HDL: antagonists in atherothrombosis. FASEB J 2001;15:2073—2084.
30. Cappola A., Lanenson P. Hypothyroidism and atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2438.
31. Prieur X., Huby T., Coste H. et al. Thyroid hormone regulates the hypotriglyceridemic gene APOA5. J Biol Chem 2005;280:27533—27543.
32. Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004;291:228—238.
33. Iqbal A., Jorde R., Figenschau Y. Serum lipid levels in relation to serum thyroid stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromso Study. J Intern Med 2006;260:53.
34. Asvold B.O., Vatten L.J., Nilsen T.I., Bjøro T. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study. Eur J Endocrinol 2007;156:181—186.
35. Asvold B.O., Bjøro T., Nilsen T.I. et al. Thyrotropin levels and risk of fatal coronary heart disease: the HUNT study. Arch Intern Med 2008;168:
855—860.
36. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M.K. et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2005;165:
2467—2472.
37. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010;304:1365—1374.
38. Maratou E., Hadjidakis D.J., Kollias A. et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2009;160:785—790.
39. Dessein P.H., Joffe B.I., Stanwix A.E. Subclinical hypothyroidism is associated with insulin resistance in rheumatoid arthritis. Thyroid 2004;14:443—446.
40. Mendall M.A., Strachman D.P., Butland B.K. et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardio vascular risk factors in man. Eur Heart J 2000;2l:1584—1590.
41. Selhub J., Jacques P.F., Bostom A.G. et al. Relationship between plasma homocysteine, vitamin status and extracranial carotid_artery stenosis in the Framingham Study population. J Nutrit 1996;126:1258S—1265S.
42. Jublanc C., Bruckert E., Giral P. et al. Relationship of circulating Creactive protein levels to thyroid status and cardiovascular risk in hyperlipidemic euthyroid subjects: low free thyroxine is associated with elevated hsCRP. Atherosclerosis 2004;172:7—11.
43. Christ-Crain M., Meier C., Guglielmetti M. et al. Elevated Creactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A cross-sectional and a double-blind, placebo-controlled trial. Atherosclerosis 2003;166:379—386.
44. Gursoy A., Ozduman Cin M., Kamel N., Gullu S. Which thyroid-stimulating hormone level should be sought in hypothyroid patients under L-thyroxine replacement therapy? Int J Clin Pract 2006;60:655—659.
45. Luboshitzky R., Herer P. Cardiovascular risk factors in middle-aged women with subclinical hypothyroidism. Neuro Endocrinol Lett 2004;25:262—266.
46. Cantürk Z., Cetinarslan B., Tarkun I. et al. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid 2003;13:971—977.
47. Laragh J.H., Sealey J.E. Relevance of the plasma renin hormonal control system that regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating hypertension and for evaluating ALLHAT. Am J Hypertens 2003;16:407—415.
48. Marcisz C., Jonderko G., Kucharz E.J. Influence of short-time application of a low sodium diet on blood pressure in patients with hyperthyroidism or hypothyroidism during therapy. Am J Hypertens 2001;14:995—1002.
49. Volzke H., Alte D., Dorr M. et al. The association between subclinical hypothyroidism and blood pressurein a population-based study. J Hypertens 2006;24:1947—1953.
50. Velkoska Nakova V., Krstevska B., Bosevski M. еt al. Dyslipidaemia and hypertension in patients with subclinical hypothyroidism. Priloz 2009;30:
93—102.
51. Duan Y., Peng W., Wang X. et al. Community-based study of the association of subclinical thyroid dysfunction with blood pressure. Endocrine 2009;35:136—142.
52. Cai Y., Ren Y., Shi J. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross-sectional data. Hypertens Res 2011
Jul 28.
53. Iqbal A., Figenschau Y., Jorde R. Blood pressure in relation to serum thyrotropin: the Tromso study. J Hum Hypertens 2006;20:932—936.
54. Asvold B.O., Bjoro T., Nilsen T.I., Vatten L.J. Association between blood pressure and serum thyroid-stimulating hormone concentration within the reference range: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:841—845.
55. Napoli R., Biondi B., Guardasole V. et al. Impact of hyperthyroidism and correction on vascular reactivity in humans. Circulation 2001;104:3076—3080.
56. Kim S.K., Kim S.H., Park K.S. et al. Regression of the increased common carotid artery-intima media thickness in subclinical hypothyroidism after thyroid hormone replacement. Endocr J 2009;56:753—758.
57. Monzani F., Di Bello V., Caraccio N. et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1110—1115.
58. Gao N., Zhang W., Zhang Y.Z. et al Carotid intima-media thickness in patients with subclinical hypothyroidism:A meta-analysis. Atherosclerosis 2013;227:18—25.
59. Nagasaki T., Inaba M., Yamada S. et al. Changes in brachial-ankle pulse wave velocity in subclinical hypothyroidism during normalization of thyroid function. Biomed Pharmacother 2007;61:482—487.
60. Dagre A.G., Lekakis J.P., Papaionnou T.G. et al. Аrterial stiffness is increased in subjects with hypothyroidism. Int J Cardiol 2005;103:1—6.
61. Nagasaki T., Inaba M., Yamada S. еt al. Decrease of brachial-ankle pulse wave velocity in female subclinical hypothyroid patients during normalization of thyroid function: a double-blind, placebo-controlled study. Eur J Endocrinol 2009;160:409—415.
62. Nagasaki T., Inaba M., Yamada S. еt al. Decrease of brachial-ankle pulse wave velocity in female subclinical hypothyroid patients during normalization of thyroid function: a double-blind, placebo-controlled study. Eur J Endocrinol 2009;160:409—415.
63. Lekakis J., Papamichael C., Alevizaki M. et al. Flow-mediated, endothelium dependent vasodilatation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and highnormal serum thyrotropin (TSH) values. Thyroid 1997;7:411—414.
64. Taddei S., Caraccio N., Virdis A. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hyperthyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3731.
65. Rodondi N., Bauer D.C., Cappola A.R. et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health study. J Am Coll Cardiol 2008;52:1152—1159.
66. Iacoviello M., Guida P., Guastamacchia E. et al. Prognostic role of sub-clinical hypothyroidism in chronic heart failure outpatients. Curr Pharm Des 2008;14:2686—2692.
67. Schmidt-Ott U.M., Asceim D.D. Thyroid hormone and heart failure. Curr Heart Fail Rep 2006;3:114—119.
68. Pingitore A., Landi P., Taddei M.C. et al. Triiodothironine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure. Am J Med 2005;118:
132—136.
69. Iervasi G., Pingitore A., Landi P. et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation 2003;107:
708—713.
70. Klein I. Endocrine disorders and cardiovasculare disease. In:Zipes D.P., Libby P., Bonow R., Brawnwald E., eds. Braunwald´s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th ed. Philadelphia, Pa. W.B. Saunders 2005:2051—2065.
71. Koglin J., Pehlivanli S., Shwaiblmair M. et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patient with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1934—1941.
72. Lee S.C., Stevens T.L.,Sandberg S.M. et al. The potential of brain natriuretic paptide a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure. J Card Fail 2002;8:149—154.
73. Christ-Crain M., Morgenthaler N.G., Meier C. et al. Pro-A-type and N-terminal pro-B-type natriuretic peptides in different thyroid function states. Swiss Med Wkly 2005;135:549—554.
74. Ozmen B., Ozmen D., Parildar Z. Serum N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) levels in hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Res 2007;32:1—8.
75. Schultz M., Faber J., Kistorp C. еt al. N-terminal-proB-type natiuretic peptide (NT-pro-BNP) in different thyroid function states. Clin Endocrin 2004;60:54—59.
76. Manuchehri A.M., Jayagopal V., Kilpatrick E.S., Atkin S.L. The effect of thyroid dysfunction on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentrations. Ann Clin Biochem 2006;43:184—188.
77. Агеев Ф.Т., Бланкова З.Н., Середенина Е.М. и др. Эффективность и безопасность заместительной гормоно­терапии левотироксином у больных с субклиническим гипотиреозом и сердечной недостаточностью. Кардиология 2011;5:70—74.
78. Custro N., Scafidi V., Lo Baido R. et al. Subclinical hypothyroidism resulting from autoimmune thyroiditis in female patients with endogenous depression. J Endocrinol Iinvestig 1994;17:641—646.
79. Haggerty J.J., Stern R.A., Mason G.A. et al. Subclinical hypothyroidism: a modifiable risk factor for depression? Am J Psych 1993;150:508—510.
80. Howland R.H. Thyroid dysfunction in refractory depression: implications for pathophysiology and treatment. J Clin Psych 1993;54:47—54.
81. Jensovsky J., Ruzicka E., Spackova N., Hejdukova B. Changes of event related potential and cognitive processes in patients with subclinical hypothyroidism after thyroxine treatment. Endocrin Regulat 2002;36:115—122.
82. Gulseren S., Gulseren L., Hekimsoy Z. et al. Depression, anxiety,healthrelated quality of life, and disability in patients with overt and subclinical thyroid dysfunction. Arch Med Res 2006;37:133—139.
83. Villar H.C., Saconato H., Valente O., Atallah A.N. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007;3:CD003419.
84. Ladenson P.W., Singer P.A., Ain K.B. et al. American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med 2000;160:1573—1575.
85. Ringel M.D., Mazzaferri E.L. Editorial: Subclinical Thyroid Dysfunction-Can There Be a Consensus about the Concensus. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:588—590.
86. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. Пробл эндокринол 2003;6:50.
87. Razvi S., Ingoe L., Keeka G. et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1715—1723.
88. Biondi B., Fazio S., Palmieri E.A. et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2064—2067.
89. Бланкова З.Н., Середенина Е.М., Агеев Ф.Т. Влияние терапии левотироксином на клинический, гемодинамический и нейрогуморальный статус больных сердечной недостаточностью в сочетании с субклиническим гипотиреозом. Сердеч недостат 2011;1:18—23.
90. Бланкова З.Н., Середенина Е.М., Кулев Б.Д. и др. Влияние гормон-заместительной терапии на состояние сосудистой стенки у больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с субклиническим гипотиреозом. Сердеч недостат 2012;3:167—171.
91. Villar H.C., Saconato H., Valente O., Atallah A.N. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007;3:CD003419.
92. Razvi S., Weaver J., Butler T. еt al. Levothyroxine Treatment of Subclinical Hypothyroidism, Fatal and Nonfatal Cardiovascular Events, and Mortality. Arch Intern Med 2012;172:811—817.
93. Toft A. Thyroxine therapy. N Engl J Med 1994;331:174—180.
94. Diez J., Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism inpatients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4890—4897.
95. Asvold B.O., Vatten L.J., Midthjell K., Bjoro T. SerumTSH within the reference range as a predictor of future hypothyroidism and hyperthyroidism: 11 year follow up of the HUNT Study in Norway. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:93—99.
96. Подзолков А.В.,Фадеев В.В. Гипотиреоз,субклинический гипотиреоз, высоконормальный уровень ТТГ. Клин и экспер тиреоидол 2009;2.
97. Baloch Z., Carayon P., Conte&Devolx B. et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and moitoring of thyroid disease. Thyroid 2003;13:3—126.
98. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin. Endocrinol Metab 2002;87:489—499.
99. Völzke H., Schmidt C.O., John U. et al. Reference levels for serum thyroid function tests of diagnostic and prognostic significance. Horm Metab Res 2010;42:809—814.
100. Jensen E., Hyltoft-Petersen P., Blaabjerg O. et al. Establishment of a serum thyroid stimulating hormone (TSH) reference interval in healthy adults. The importance of environmental factors, including thyroid antibodies. Clin Chem Lab Med 2004;42:824—832.
101. Knudsen N., Bulow I., Jorgensen T. et al. Comparative study of thyroid function and types of thyroid dysfunction in two areas in Denmark with slightly different iodine status. Eur J Endocrinol Eur Federat Endocr Societ 2000;143:485—491.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
«Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова» ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ, Москва
Научно-диспансерный отдел
Агеев Ф.Т. – д.м.н., руков. отдела.
Бланкова З.Н. - мл.н.с.
Свирида О.Н. - мл.н.с.
Кулев Б.Д. - н.с.
E-mail: ageev@cardio.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь