Глава 19. Лейкоэнцефалопатия, индуцированная химиотерапией у пациента с медуллобастомой головного мозга

11.10.2018
66

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) занимают 17-е место по уровню заболеваемости [1]. В 2015 г. в России было выявлено 8896 первичных больных с опухолями ЦНС, в том числе 655 детей в возрасте до 17 лет [2]. В США ежегодно диагностируется 2000 новых случаев опухолей ЦНС у пациентов в возрасте до 20 лет, в Великобритании — 563 больных в возрасте до 19 лет [1]. В структуре заболеваемости на долю опухолей центральной нервной системы (ЦНС) приходится 22% онкологических заболеваний у детей. Несмотря на свою относительную частоту возникновения (2-я позиция после острых лейкозов), считаются редкими заболеваниями (3,5—5,5 на 100 000 детского населения) [3].

Медуллобластома является наиболее распространенной злокачественной опухолью ЦНС у детей и является первичной злокачественной эмбриональной опухолью. Частота встречаемости составляет от 12 до 25%, по данным различных авторов [4]. Особенностью медуллобластом является высокая склонность к метастазированию по ликворным путям. Встречается в любом возрасте от внутриутробного до пожилого с пиком между 4 и 7 годами чаще у мальчиков 1,3/1—2/1. Частота возникновения медуллобластом у детей от 0 до 14 лет в Европе составляет 6,5 на 1 млн детей в год. В США ежегодно диагностируется около 540 случаев медуллобластомы, что составляет 1,6 случаев на 1 млн детей в год [4]. Локализация медуллобластомы определяет манифестацию клинической картины, прежде всего симптомами внутричерепной гипертензии, которые в связи с особенностями строения черепа у детей раннего возраста (увеличение размеров черепа, пластичность мозга, эластичность сосудов) могут длительное время оставаться компенсированными [5]. Наиболее частым клиническим проявлением медуллобластомы является синдром повышения ВЧД: выраженные головные боли и рвота. Поражение червя мозжечка может приводить к туловищной атаксии и нистагму как первым симптомам [4].

Диагностика медуллобластомы базируется на клинических данных, дополняемых современными методами нейровизуализации — компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографией [5]. Методом выбора нейровизуализации при медуллобластомах является МРТ головного мозга без и с контрастным усилением, которое дает много информации об анатомии и распространенности опухоли [6].

К концу XX в. 10-летняя выживаемость детей с МБ была на уровне 35%. С введением современной нейрохирургической техники и методов химиолучевой терапии выживаемость больных МБ улучшилась до 50—60% [8, 9, 10]. Современные протоколы лечения медуллобластом включают хирургическое лечение, лучевую терапию и полихимиотерапию. Данный подход увеличению общей и безрецидивной выживаемости до 70—80% [7, 8, 11].

В отделение клинической онкологии после хирургического лечения по поводу объемного образования головного мозга поступила девочка, 8 лет, после оперативного лечения: удаление опухоли червя и гемисферы мозжечка в мае 2017 г. Гистологическое исследование операционного материала диагностировало медуллобластому классического типа WHO grade IV. На момент поступления у ребенка с уровня Th12—L1 полное выпадение поверхностной и глубокой чувствительности, с уровня С4—С5 нарушение поверхностной чувствительности. Нарушения функции тазовых органов.

Анамнестически первые симптомы в виде жалобы на слабость в правой ноге, боли в спине, затем головную боль, шаткость походки стали появляться в апреле 2017 г. На МРТ головного мозга выявлено объемное образование задней черепной ямки с признаками инвазии и отека на шейном и нижнегрудном уровне, а также метастатического поражения вещества и оболочек головного и спинного мозга (рис. 1).

После проведенного дообследования ребенку начато лечение по протоколу HIT MED 2015, цикл SKK.

При контрольном обследовании на фоне проводимой химиотерапии отмечаются послеоперационные изменения в области ЗЧЯ, МР-признаки метастатического поражения вещества и оболочек головного мозга с положительной динамикой в виде уменьшения размера очагов накопления контрастного препарата, отрицательная динамика в виде накопления контрастного вещества оболочками спинного мозга. Зоны повышенного МР-сигнала в режиме T2 и FLAIR в перивентрикуляном белом веществе с нечеткими контурами (рис. 2).

При очередном контрольном обследовании (МРТ от 09.10.2018) с целью определения эффективности проводимого лечения отмечается умеренная положительная динамика в виде уменьшения очагов накопления контрастного вещества в головном мозге, оболочками спинного мозга. Зона измененного МР-сигнала в перивентрикуляром белом веществе несколько увеличилась.

При МРТ от 02.12.2017 признаки диффузного повышения МР-сигнала в перивентрикулярном белом веществе в режимах T2, FALIR. Выявленные МР-изменения трактовались как обширная зона перивентрикулярного отека белого вещества (рис. 3).

С учетом клинической картины отсутствие данных за гипертензионно-гидроцефальный синдром, проводимой полихимиотерапией с интравентрикулярным введением метотрексата, отсутствие признаков нарастания вентрикуломегалии по данным нейровизуализации, нарастающие в динамике перивентрикулярые изменения белого вещества были интерпретированы как посттерапевтическая лейкоэнцефалопатия. От интратекального введения химиопрепаратов было решено воздержаться.

Ребенку планировалось проведение этапа лучевой терапии. Однако в связи с наличием пролежня в крестцово-копчиковой области этап лучевой терапии был отложен. Ребенку продолжена химиотерапия.

На фоне проводимой терапии девочка жаловалась на интенсивную головную боль в утренние часы, стала вялой, сонливой, капризной. При МРТ от 11.01.2018 (рис. 4). МРкартина прогрессии основного заболевания. Учитывая прогрессирование основного заболевания, решено начать противорецидивную линию химиотерапии.

Вечером 15.01.2018 впервые возник эпизод клонико-тонических судорог с нарушением сознания. Ребенок повторно осмотрен нейрохирургом, неврологом, выполнена вентрикуломанометрия. Ликворное давление 10 мм водн.ст. При возобновлении приступов рекомендовано начать противосудорожную терапию. 16.01.2018 у ребенка сохранялись жалобы на интенсивную головную боль, затем развился повторный судорожный эпизод с нарушением сознания, клониями периоральной мускулатуры, плавающими движениями глазных яблок. Приступ купирован введением раствора реланиума. Рекомендовано начать противосудорожную терапию в/в вальпроевой кислотой. В постприступном периоде сохранялось нарушение уровня сознания до глубокого оглушения.

17—18.01.2018 у ребенка отмечалось до 3 пароксизмальных состояний в виде фиксации взора, прекращения речи, активной деятельности, отсутствия реакции на окружающее, купировались самостоятельно. С учетом сохраняющихся пароксизмальных состояний у ребенка с двусторонней симметричной лейкоэнцефалопатией на фоне инфузии конвулекса 25 мг/(кгсут), а также с учетом повышения АЛТ в биохимическом анализе крови в терапию введен леветирацетам 30 мг/(кгсут). В терапию также добавлена фолиевая кислота. На ЭЭГ от 18.01.2018 эпилептиформная активность невысоким индексом в виде диффузных разрядов пик-волн и комплексов пикмедленная волна, а также пробегов быстрой активности (fast activity) (рис. 5).

С 20.01.2018 судорожных приступов не зафиксировано. У девочки сохранялась интенсивная головная боль, вялость, сонливость. С учетом данных ЭЭГ эпизоды головной боли могут являться эквивалентами судорожных приступов. Произведена коррекция дозы леветирацетама — 52 мг/(кгсут). 27—28.01.2018 у девочки отмечалась интенсивная головная боль, плохо купирующаяся приемом НПВС, также отмечались жалобы на боль в шее и поясничном отделе позвоночника. Произведена коррекция дозы конвулекса, леветирацетама. С учетом выраженного болевого синдрома в терапию введен амитриптилин. На фоне проводимой терапии отмечается уменьшение частоты и интенсивности головной боли, болей в позвоночнике. Судорог не зафиксировано. Противорецидивная химиотерапия продолжена. По данным контрольной МРТ от 15.03.2018 без отрицательной динамики (рис. 6).

Метотрексат — цитостатический препарат, наиболее часто используемый при лечении злокачественных новообразований, а также аутоиммунных процессах. Несмотря на различные способы введения (перорально, внутривенно, интратекально), токсичность его остается высокой. В St Jude Children’s Research Hospital был проведен ретроспективный анализ случаев развития метотрексатиндуцированной нейротоксичности у детей, получающих лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза. Описываются как бессимптомные случаи нейротоксичности, так и с развитием судорожных приступов и очаговой неврологической симптоматикой. Выявлены вероятные генетические маркеры гиперчувствительности к метотрексату: TRIO, PRKG1, ANK1, COL4A2, NTN1, and ASTN2. Авторы приходят к выводу, что в большинстве случаев изменения, выявленные по данным нейровизуализации, обратимы [12].

V.J. Foster, F.W. van Delft et al. полагают, что индуцированная МТХ нейротоксичность может возникать вследствие межлекарственного взаимодействия и низкого уровня витамина В12, потенциирующего токсичность. Большинство назначаемых сопутствующих препаратов при ОЛЛ у детей реализуют свое действие через сходный фолатный биосинтетический путь, как и МТХ, и/или снижают функциональный уровень витамина В12, способствуя нарастанию токсичности МТХ (рис. 7).

Противоопухолевое действие метотрексата основано на ингибировании дигидрофолатредуктазы (ДГФР), что снижает количество тетрагидрофолата (ТГФ), который, в свою очередь, используется для синтеза ДНК, дефицит которого приводит к гибели клеток. Восстановление тетрагидрофолата в результате его метаболизма приводит также к уменьшению синтеза метионина из гомоцистеина.

Метионин затем превращается в S-аденозил метионин (SAM), метил-донор, который играет ключевую роль в образовании миелиновых оболочек. Производные же гомоцистеина являются эксайтотоксичными и приводят к повреждению эндотелия сосудов и развитию инсультов. Гомоцистеинемия также приводит к к повышению эндогенных агонистов NMDA-рецепторов (гомоцистеиновая кислота, цистеин-сульфиновая кислота) и усиливает глутаматергическое возбуждение [13, 14].

ОБСУЖДЕНИЕ

Ребенку с медуллобластомой классического типа (WHO grade IV) червя мозжечка и метастазированием по головному и спинному мозгу проводилась ПХТ по схеме протокола HITMED 2015 с интратекальным и внутривенным введением химиопрепаратов. В неврологическом статусе исходно имели место тетраплегия и чувствительные нарушения. На контрольных нейровизуализациях оценивалась динамика основного заболевания, а медленно нарастающие перивентрикулярные изменения белого вещества трактовались в рамках перивентрикулярного отека. Однако, учитывая основной диагноз, проведение ПХТ и отсутствие гипертензионно-гидроцефального синдрома и нарастание общемозговой симптоматики, выявленные изменения — двустороннее симметричное диффузное поражение белого вещества головного мозга, гиперинтенсивное на Т2-ВИ и FLAIR — наиболее вероятно должны трактоваться как посттерапевтическая лейкоэнцефалопатия.

Особенности действия химиопрепаратов, их комбинации, антибактериальная и антимикотическая терапия и осложнения проводимой терапии могут приводить к развитию пароксизмальных состояний как на ранних этапах лечения, так и в отсроченный период. Тактика ведения таких детей, целесообразность назначения противосудорожной терапии, ее длительность должны определяться индивидуально с учетом основного заболевания и особенностей специфической противоопухолевой терапии.

Список литературы

  1. Кумирова Э.В. Врожденные опухоли центральной нервной системы. Обзор литературы и собствен- ный опыт. Э.В. Кумирова, С.С. Озеров, Е.А. Сальникова, Л.А. Хачатрян, Г.В. Терещенко, А.В. Пшонкин, А.Е. Самарин, И.Д. Бородина, В.В. Емцова, Л.И. Папуша, Ж.С. Супик, А.П. Эктова, И.Э. Гербек, А.И. Ка- рачунский, А.Г. Румянцев. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017;3:43—50.
  2. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с.
  3. Мень Т.Х. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России / Т.Х. Мень, В.Г. Поля- ков, М.Д. Алиев. Онкопедиатрия. 2014;1:7—12.
  4. Медведева О. А. Медуллобластомы у детей: особенности хирургической тактики и отдаленные по- следствия комплексного лечения: дис канд. мед. наук: 14.01.18/ Медведева Ольга Александровна. М., 2016. 199 с.
  5. Шонус Д.Х., Щербенко О.И. Медуллобластома у детей. Клиника, диагностика, лечение, нерешенные проблемы. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава РФ, г. Москва. № 13.
  6. Озеров С.С. Клиническая и гистобиологическая характеристика медуллобластом: дис. … канд. мед. наук: 14.00.15. М., 2000.
  7. Packer R.J., Gajjar A., Vezina G. et al. Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J. Clin. Oncol. 2006;24:4202—4208.
  8. Шонус Д.Х. Клинико-дозиметрические аспекты послеоперационной химиолучевой терапии медулло- бастомы у детей и подростков: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.13. М., 2014. 110 с.
  9. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Русанова М.Г. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей старше 3 лет высокой группы риска по протоколу М-2000. Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии. М., 2003. С. 37.
  10. Гальперин Э.К., Констайн Л.С., Тарбел Н.Д. Лучевая терапия в детской онкологии. Москва: Медицина, 1999. 748 с.
  11. Холодов Б.В., Бухны А.Ф., Желудкова О.Г. Роль химиотерапии в комплексном лечении опухолей го- ловного мозга у детей. Педиатрия. 1995;2: 91.
  12. Deepa Bhojwani, et al. Methotrexate-Induced Neurotoxicity and Leukoencephalopathy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(9):949—959.
  13. Frederik V.J., Frederik W. van Delft, Baird S.F., Mair S., Skinner R., Halsey Ch. Drug interactions may be important risk factors for methotrexate neurotoxicity, particularly in pediatric leukemia patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 8:1093—1096.
  14. Flott-Rahmel B., et al. Homocysteic and homocysteine sulphinic acid exhibit excitotoxicity in organotypic cultures from rat brain. European Journal of Pediatrics 1998;157(2):112—117.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь