Глава 20. Трудности диагностики миелодиспластического синдрома у детей

11.10.2018
128

Анемия — самый распространенный гематологический синдром в практике педиатра. Чаще всего анемия носит дефицитный характер, однако может быть проявлением злокачественных заболеваний, например, таких редких, как МДС.

Миелодиспластический синдром (МДС) характеризуется цитопенией в периферической крови, дисплазией в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз.

МДС в детском возрасте встречается крайне редко, представляют собой гетерогенную группу клональных расстройств с ежегодной заболеваемостью от 1 до 4 случаев на миллион детей, что составляет менее 5% от детских онкогематологических заболеваний.

В ряде случаев МДС у детей развивается на фоне наследственных заболеваний, например нейрофиброматоза I типа, анемии Даймонда—Блекфена, анемии Фанкони, тяжелой врожденной нейтропении, синдрома Швахмана—Даймонда, синдрома Дауна, синдрома Нунан, врожденного дискератоза.

Впервые хроническая анемия, которая сочетается с дисплазией и гиперплазией эритроидного ростка костного мозга, была описана в 1907 г. под названием «псевдоапластическая анемия». В 1938 г. появился термин «рефрактерная анемия». В 1940—50-х гг. были опубликованы статьи с описанием больных, страдающих перешедшими в острый миелоидный лейкоз хроническими гематологическими заболеваниями. Выявленные нарушения получили название «предлейкемия». Термин «миелодиспластический синдром» ФАБ-группа предложила в 1982 г. В том же году была создана классификация МДС, которая используется и сейчас (с уточнениями ВОЗ 2002 г.). В 1992 г. миелодиспластические синдромы включили в МКБ-10 как самостоятельную нозологическую единицу.

В основе патогенеза МДС лежит мутация полипотентной стволовой клетки крови. Благодаря возникшим генетическим аномалиям и феномену гиперметилирования ДНК потомки мутировавшей клетки, обладающие биологическим преимуществом, колонизируют костный мозг путем вытеснения нормальных гемопоэтических клеток.

К особенностям мутации стволовых клеток при МДС относится частичное сохранение потомками мутировавшей клетки способности созревать до зрелых клеток крови. При этом процесс созревания недостаточно эффективен, поэтому в периферической крови количество зрелых клеток уменьшается. Наблюдается также снижение функциональной активности таких клеток.

Гиперклеточность костного мозга в сочетании с периферической цитопенией связана с ускоренным апоптозом аномально пролиферирующих клеток костного мозга. Неэффективный характер гемопоэза выражается в изменении морфологических признаков гемопоэтических клеток и изменении их архитектоники (клетки меняют расположение внутри костномозговой полости). Неопластические клетки, образовавшиеся в результате мутации, могут мутировать вторично. В ряде случаев вследствие вторичных мутаций в костном мозге развиваются клоны гемопоэтических клеток, в большей степени потерявшие способность к созреванию, чем при первичной мутации. При этом в костном мозге увеличивается количество бластов.

Когда количество бластов превышает 20%, МДС трансформируется в острый лейкоз. В данной ситуации острый лейкоз является закономерным продолжением течения имеющегося заболевания, а не развитием нового заболевания (аналогично бластному кризу при хроническом миелолейкозе).

Клинически МДС проявляется стабильной цитопенией не менее 6 мес (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 мес).

Чтобы поставить диагноз, необходимо исключить другие заболевания, которые могут быть причиной развития дисплазии и/или цитопении: ЖДА, мегалобластную анемию, постгеморрагическую анемию, анемии при хронических заболеваниях и солидных опухолях, апластическую анемию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, острые и хронические лейкозы, другие лимфопролиферативные заболевания.

Лабораторно-инструментальная диагностика МДС включает:

  • полный клинический анализ периферической крови, в том числе подсчет ретикулоцитов;
  • биохимические исследования обмена железа, содержания витамина В12 и фолиевой кислоты;
  • морфологическое, иммуногистохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследования костного мозга (путем аспирационной биопсии костного мозга и трепанобиопсии).

Изменения в костном мозге, характерные для МДС:

  • дисплазия (≥ 10% клеток одного или более из трех основных ростков кроветворения);
  • содержание бластов 5—19%.

Хромосомные и молекулярные аберрации в клетках костного мозга, характерные для МДС у детей: -7/делеция (7q), соматические мутации в генах SETBP1, ASXL1, RUNX1 и RASонкогенах.

МДС является одной из самых сложных проблем гематологии. И если терапевтические возможности у взрослых ограничены и часто носят паллиативный характер, то у детей целью терапии является излечение.

Единственным радикальным методом лечения МДС является трансплантация аллогенных (донорских) гемопоэтических стволовых клеток. При наличии HLA-совместимого родственного донора всем пациентам с миелодиспластическим синдром показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Пациент должен быть направлен в специализированный гематологический центр, где выполняется ТГСК пациентам с МДС. При отсутствии HLAсовместимого родственного донора показан поиск неродственного HLA-совместимого донора. При отсутствии HLA-совместимого донора при «продвинутых» вариантах МДС (РАИБ-1, РАИБ-2) необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения гапло-ТГСК. Проведение предварительной химиотерапии перед ТГСК оспаривается и не рекомендуется в качестве обязательной опции.

Приводим клиническое наблюдение МДС у 14-летней девочки в 2003—2004 гг.

С возраста 1 года девочка наблюдалась в консультативной поликлинике МДГКБ с диагнозом «иммунная нейтропения», а в 5 лет перенесла геморрагический васкулит. С ноября 2002 г. в течение нескольких месяцев отмечалось стойкое снижение гемоглобина в серии гемограмм (103—95 г/л). С диагнозом «анемия неясной этиологии» пациентка была направлена в ДКБ № 3, где в результате обследования диагностирована полидефицитная анемия. Была проведена витаминотерапия В1 и В6. Однако в результате лечения эффект достигнут не был. В ноябре 2003 г. девочка поступила в инфекционно-боксированное отделение МДГКБ с лихорадкой, отеками и болью в области голеностопных суставов. При поступлении состояние пациентки тяжелое, девочка вялая. При осмотре обращали на себя внимание выраженная бледность видимых слизистых оболочек и кожи с желтушным оттенком, иктеричность склер, уздечки языка. Девочка жаловалась на боли в области голеностопных суставов, парестезии. Оба голеностопных сустава отечны, кожа над ними гиперемирована, отеки распространялись на стопы и голени обеих ног. По системам внутренних органов без особенностей. На фоне антибактериальной терапии лихорадка была купирована. Состояние больной было расценено как проявление тяжелой формы В12-дефицитной анемии, в связи с чем девочке в течение 3 дней в/м вводился В12 в дозе 200 мкг/сут. Затем ребенок был переведен в 14 гематологическое отделение МДГКБ для дальнейшего обследования и лечения. Принимая во внимание клиническую картину заболевания, проводился дифференциальный диагноз между полидефицитной анемией, патологией соединительной ткани, гемобластозами (включая МДС).

Общий анализ крови: Hb — 72 г/л, эр. — 2,8x1012/л, ц.п. — 0,77, ретикулоциты — 0,4%, тромб. — 56,0x109/л, лейк. — 3,3x109/л, миелоциты — 1%, п/я — 2%, с/я — 10%, эоз. — 1%, лимф. — 79%, мон. — 6%, плазм. клетки — 1%, СОЭ — 25 мм/ч. Значительно выражен анизоцитоз эритроцитов, мишеневидные формы в части полей зрения, много шизоцитов, нормобласты 1 на 100.

В биохимическом анализе крови отмечалось повышение непрямого билирубина до 65,4 мкмоль/л, СРБ до 0,062 г/л, ферритина сыворотки крови до 227,2 мкг/л (N 40—80), ферритина гемолизата до 1424 мкг/г Hb (N 5—10), железа сыворотки до 23 мкмоль/л. Содержание фолатов и витамина В12 в пределах нормы.

Миелограмма: костный мозг обильно клеточный, отмечаются дегенеративные изменения во всех ростках; недифференцированные бласты — 13% (крупные лимфоидной направленности, часть из них с вакуолизацией), миелобласты — 7,2%, нейтрофильный росток — 16,4% (отмечаются гигантские клетки, начиная с метамиелоцитов), эоз. — 1,6%, лимфоциты — 2,8%, моноциты — 0,6%, ретикулоэндотелиальные клетки 3,0%, плазматические клетки — 0,6%, эритроидный росток — 46,0%, мегалобласты — 8,8%, мегакариобласты — 1 на 1000, промегакариоциты — 1 на 500, МКЦ — 1 на 70 в разных степенях зрелости, все дегенеративные формы, отшнуровка есть, тромбоциты очень крупные до гигантских форм.

Общий анализ мочи в норме.

На рентгенограммах голеностопных суставов патологических изменений не выявлено.

На ЭКГ легкая синусовая тахикардия.

Проба Кумбса прямая и непрямая отрицательные.

Антитела к собственным эритроцитам не выявлены.

Аутоантитела к нейтрофилам и лимфоцитам не обнаружены.

HBS-Ag, anti-HCV, RW, антитела к ВИЧ отрицательны.

При ИФА крови антител к хламидийной инфекции, брюшному тифу (реакции Райта, Хеддельсона), псевдотуберкулезу и иерсиниозу, вирусам гриппа А и В, аденовирусам, Коксакивирусам, вирусам герпеса 1—6 не найдено.

Коагулограмма в пределах нормы. Исследование крови на ПНГ (тест Хема, сахарозный тест, проба Кросби и тест Хегглина— Майера): данных за синдром нет. Уровень HbF — 2,27% (при N до 2%).

Иммунологическое обследование: снижено относительное содержание Т-лимфоцитов, снижен индекс CD4/CD8. Уровни иммуноглобулинов и комплемента сыворотки в пределах нормы.

В серии анализов крови маркеров коллагенозов стойко отрицательный результат на криопреципитины, АНФ — дважды отрицат.; антитела к ds-ДНК — 15 Ед. (при норме до 20); АКЛ антитела (IgG) — 25 (при норме до 20). Повышен уровень: АСЛ-О — 815 МЕ/мл (N 0—150 МЕ/мл) и антистрептококковой ДНК-азы В — 729 МЕ/мл (N 0—75 МЕ/мл). LE-клетки не обнаружены.

Гистологическое исследование биоптата, полученного при ФЭГДС, выявило хронический неактивный поверхностный гастрит тела желудка.

УЗИ органов брюшной полости и почек — эхографическая картина дисметаболической нефропатии.

Осмотр ЛОР-врача патологии не выявил. Осмотр окулиста: OD миопия слабой степени. Пациентка была консультирована в Клинике детских болезней ММА им. И.М. Сеченова проф. Г.А. Лыскиной, проф. Н.С. Подчерняевой и проф. Корнуэльского университета Лиманном Т.: данных за заболевание соединительной ткани не выявлено.

Миелограмма (заключение НИИ педиатрии): пунктат богат клеточными элементами, полиморфный. Обращает внимание гиперплазия и дисплазия эритроидного ряда, отмечается грубый хроматин ядер нормобластов, вакуолизация цитоплазмы, анизоцитоз, пойкилоцитоз, тельца Жолли, базофильная пунктация в эритроцитах. В препаратах (особенно в тонкой части мазка) встречаются скопления (по 4—5) молодых миелоидных клеток, в цитоплазме которых располагается по 4—6 вакуолей. В мазке имеются гигантские ядра мегакариоцитов. Таким образом, морфологическая картина соответствует миелодиспластическому синдрому. Миелограмма (заключение НИИ детской гематологии): пунктат богат миелокариоцитами, в его составе преобладают эритрокариоциты. Эритропоэз мегалобластический, с выраженными проявлениями дисэритропоэза. Мегакариоцитарный росток раздражен, представлен в основном мегакариобластами, базофильными формами МКЦ, с выраженными проявлениями диспоэза. Выявляется мезогенерация бластных клеток со средним ядерно-цитоплазматическим соотношением, центрально расположенным правильной формы ядром, содержащим 1—3 мелкие нуклеолы, умеренно базофильной цитоплазмой с явлениями плазматоза. Нейтрофильный росток сужен, с проявлениями дисмиелопоэза. Содержание моноцитов повышено, лимфоцитов — в пределах нормальных значений.

Трепанобиопсия: в представленном трепанобиоптате определяется 12 костномозговых синусов клеточностью от 70—90%. Костномозговые синусы расширены. В клеточном составе костного мозга немногочисленное число клеток эритроидного ряда. Основной клеточный состав представлен клетками моноцитарного ряда, преимущественно миелобластами, монобластами, промоноцитами. Обращает на себя внимание значительное количество (более 80) мегакариобластов и промегакариоцитов. Атрофия костных балок.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая гиперцеллюлярность костного мозга, наличие незначительного количества клеток эритроидного ряда, вероятно, речь идет о миелодиспластическом синдроме.

Цитогенетическое исследование клеток костного мозга: в проанализированных 22 клетках обнаружен кариотип 46ХХ; -3del(5)(q14); del(6)(p10); del(7)(q21)-8; add(11); +12; der(13)-14?; -17; -22?; +2min, ring+2mar [22]. Девочка была осмотрена профессором, зам. директора НИИ Детской гематологии Минздрава России Е.В. Самочатовой. На основании проведенного клинико-лабораторного обследования ребенку поставлен диагноз «миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия с избытком бластов (RAEB)».

Учитывая выраженную панцитопению в периферической крови и высокую трансфузионную зависимость, продолжающийся внутрисосудистый гемолиз, было принято решение о проведении иммуносупрессивной терапии циклоспорином А из расчета 5 мг/кг и преднизолоном из расчета 1 мг/(кгдень) (65 мг/сут). На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения трансфузионной зависимости, был купирован суставной синдром.

Проведено HLA-типирование по II классу больного и 1 сибса, однако родственного донора в семье не оказалось. При выписке был рекомендован поиск полностью гистосовместимого неродственного донора для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Список литературы

  1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Хачатрян Л.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластического синдрома у детей и подростков. 2015. http://www.fnkc.ru/index. jsp?load=pnd-clinical-references (дата обращения: 29.05.2018).
  2. Гематология/онкология детского возраста. Под ред. А.Г. Румянцева и Е.В. Самочатовой. М., 2004:436—440.
  3. Детская гематология. Под ред. А.Г. Румянцева. М., 2015:656.
  4. Гематология. Национальное руководство. Под ред. О. А. Рукавицына. СПб., 2015:193—226.
  5. Locatelli F., Strahm B. How I treat myelodysplastic syndromes of childhood. Blood. 2018;131:1406—1414. http:// www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/131/13/1406.full.pdf (дата обращения: 02.06.2018).
  6. Wenbin An, Chao Liu, Shuai Zhu, Yang Wan, Yingchi Zhang and Xiaofan Zhu. Clinical Implication of Gene Mutations in Children Myelodysplastic Syndromes. Blood. 2017;130:1688. http://www.bloodjournal.org/content/130/ Suppl_1/1688 (дата обращения: 02.06.2018).
  7. Schwartz J.R., Walsh M.P., Jing Ma, Lamprecht T., Shuoguo Wang, Gang Wu, John Easton, Ribeiro R.C. and Klco J.M. The Genomic Landscape of Pediatric Myelodysplastic Syndromes. Blood 2016;128:956. http://www. bloodjournal.org/content/128/22/956 (дата обращения: 02.06.2018).

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь