Глава 7. Первый случай синдрома рецидивирующей инфантильной острой печеночной недостаточности, обусловленной компаунд-гетерозиготными мутациями в гене TRMU, в России

11.10.2018
38

Синдром инфантильной острой печеночной недостаточности представляет собой группу наследственных гепатопатий с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Впервые синдром был описан в 2002 г. у ребенка, у которого в возрасте 2 мес отмечались повторные рвоты и метаболический лактатацидоз, на второй неделе заболевания развилась острая печеночная недостаточность. Исследование биопсии мышц и печени показали селективное снижение активности митохондриального комплекса IV дыхательной цепи в печени (остаточная активность 12%) [1]. В 2011 г. был описан подобный клинический случай, однако с выявлением дефицита цитохрома С-оксидазы в мышцах и печени у пациента с транзиторной острой печеночной недостаточностью [2]. Описанные клинические случаи характеризовались развитием симптомов острой печеночной недостаточности с последующим спонтанным восстановлением на фоне проводимой неспецифической (симптоматической) терапии. На основании характерной клинической картины заболевание получило название «наследственная рецидивирующая острая печеночная недостаточность» [3, 4, 5]. К настоящему времени в литературе описано три типа заболевания:

  • рецидивирующая острая печеночная недостаточность тип 1, обусловленная мутациями в гене LARS;
  • рецидивирующая острая печеночная недостаточность тип 1, обусловленная мутациями в гене NBAS;
  • преходящая острая печеночная недостаточность, обусловленная мутациями в гене TRMU.

Фермент TRMU, тРНК 5-метиламинометил-2тиуридилат-метилтрансфераза является одним из компонентов комплекса дыхательной цепи митохондрий.

Двумя субстратами фермента TRMU являются S-аденозилметионин и тРНК, тогда как его двумя продуктами являются S-аденозилгомоцистеин и тРНК, содержащие 5-метиламинометил-2-тиоридиловую кислоту. Этот фермент относится к семейству трансфераз, особенно к тем, кто переносит метилтрансферазы с одной углеродной группой TRMU отвечает за S-тиоляцию гипермодифицированногонуклеозида 5-метиламинометил2-тиоуридина. Этот модифицированный нуклеотид, обнаруженный в нескольких тРНК митохондрий (mt tRNAs), специфичных для глутамата, лизина и глутамина, играет ключевую роль в структуре и функции тРНК, включая структурную стабилизацию, аминоацилирование и распознавание кодонов на участке декодирования малой рРНК [6, 7].

Представляем клинический случай пациента с подтвержденным молекулярно-генетически диагнозом «преходящая острая печеночная недостаточность, обусловленная мутациями в гене TRMU».

Ребенок от 1 беременности, протекавшей на фоне токсикоза в I триместре, от 1 срочных, самостоятельных родов. При рождении: вес 3190 г, рост 52 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. На 1 и 2 мес жизни физическое и психомоторное развитие по возрасту. С 3 мес жизни отмечается задержка физического развития — прибавка веса 150 г за месяц.

В возрасте 4 мес жизни первое обращение в стационар с жалобами на потерю веса. При обследовании у ребенка была выявлена гипербилирубинемия до 81,7 мкмоль/л (за счет обоих фракций), повышение трансаминаз до 2—3 норм. По данным ультразвукового обследования открытое овальное окно 3 мм, дополнительная трабекула левого желудочка. Выписан домой под расписку с неуточненным диагнозом. В возрасте 5 мес после планового забора крови для общего анализа кровотечение из места прокола в течение 5 ч не обильно. В возрасте 7 мес обратились в детскую городскую поликлинику по месту жительства для плановой сдачи общего анализа крови. После сдачи анализа крови кровотечение из пальца длилось более 8 ч, самотеком обратились в ГБУЗ МО «Пушкинская районная больница им. проф. Розанова В.Н.», где была проведена трансфузия свежезамороженной плазмы, введены дицинон, транексам внутривенно с положительным эффектом. Для дальнейшего обследования переведен в Морозовскую ДГКБ в отделение гематологии, где была проведена трансфузия эритроцитарной массы. При обследовании у ребенка выявлена задержка как физического, так и психомоторного развития: белково-энергетическая недостаточность 1—2 степени, миопатический синдром (симптомокомплекс «вялого ребенка»), иктеричность кожных покровов с геморрагическим синдромом (петехиальная сыпь на туловище, экхимозы в разной стадии развития), а также гепатоспленомегалия.

По данным лабораторного обследования нарушение белково-синтетической функции печени, нарастание коагулопатии, снижение активности прои антикоагулянтов, нарастание анемического синдрома (гемоглобин 82 г/л), синдрома цитолиза и холестаза (гаммаглутамилтранспептидаза от 250 до 450 ЕД/л — референсные значения до 21), гипогликемия до 2,8 ммоль/л.

Проведено измерение уровня альфафетопротеина — 27 782 МЕ/мл (референсные значения 0—14,4 МЕ/мл). По данным оценки кислотно-основного равновесия отмечается компенсированный метаболический лактатацидоз. Колебания лактатемии составляли от 3,0 до 9,0 ммоль/л.

Учитывая возраст дебюта, неясную причину выявленных лабораторных изменений, прогрессирующий характер заболевания, ребенок консультирован генетиком. Были исключены наследственные нарушения обмена аминокислот, ацилкарнитинов, в том числе тирозинемия. Заподозрено заболевание из группы наследственных гепатопатий. Рекомендовано проведение ДНК-диагностики (секвенирование методом NGS таргетная панель «НБО с поражением печени, гликогенозы»).

В возрасте 8 мес получены результаты молекулярно-генетического обследования: выявлено две мутации в гене TRMU в компаунд-гетерозиготном состоянии, описанные ранее в базе по мутациям человека как патогенные: c.G835A:p. V279M и с.1073_1081dupAGGCTGTGC.

Мать пробанда — носитель дупликации с.1073_1081dupAGGCTGTGC, приводящей к инсерции аминокислотных остатков. Отец пробанда — носитель мутации c.G835A:p.V279M. Так же было проведено измерение факторов роста фибробластов с целью оценки функции митохондрий. Концентрация FGF-21 в плазме крови >4000 пг/мл (референсные значения от 0 до 330 пг/мл). Концентрация GDF-15 в плазме крови >21 000 пг/мл (референсные значения от 0 до 2000 пг/мл). Таким образом, на основании результатов анализа диагноз «преходящая острая печеночная недостаточность, обусловленная мутациями в гене TRMU» подтвержден. К моменту постановки диагноза состояние ребенка стабилизировалось, однако сохранялось повышение уровня ГГТП до 2 норм, повышение уровня альфа-фетопротеина (18 000 МЕ/мл), стойкая гиперлактатемия, лабораторные признаки гипофибриногенемии без геморрагического синдрома.

После постановки диагноза начата метаболическая терапия с использованием антиоксидантов и кофакторов с целью улучшения работы митохондрий. На фоне терапии отмечается положительная динамика в виде нормализации физического и психомоторного развития, увеличение двигательной активности (ходит с поддержкой за одну руку) и аппетита. При инструментальном обследовании отмечено развитие дисметаболической нефропатии в структуре осложнения митохондриального заболевания. По лабораторным данным на фоне проводимой терапии отмечается увеличение активности прои антикоагулянтов, прогрессивное снижение уровня альфа-фетопротеина, нормализация уровня билирубина и трансаминаз, общего белка и гаммаглутамилтранспептидазы.

Преходящая острая печеночная недостаточность, обусловленная мутациями в гене TRMU, является одним из немногих митохондриальных заболеваний, протекающих с восстановлением функции пораженного органа на фоне симптоматической и метаболической терапии. Своевременная постановка диагноза и начало терапии у пациентов с наследственной рецидивирующей/преходящей острой печеночной недостаточностью имеют большое значение в клинической практике. Митохондриальные гепатопатии, в том числе обусловленные мутациями в гене TRMU, следует рассматривать в качестве дифференциального диагноза у детей с клиническими симптомами острой печеночной недостаточности.

Список литературы

  1. Lev D., Gilad E., Leshinsky-Silver E. et al. Reversible fulminant lactic acidosis and liver failure in an infant with hepatic cytochrome-c oxidase deficiency. J. Inherit Metab. Dis. 2002;25(5):371—7.
  2. Zeharia A., Shaag A., Pappo O. et al. Acute infantile liver failure due to mutations in the TRMU gene. Am. J. Hum. Genet. 2009;85(3):401—7. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.08.004.
  3. Uusimaa J., Jungbluth H., Fratter C. et al. Reversible infantile respiratory chain deficiency is a unique, genetically heterogenous mitochondrial disease. J. Med. Genet. 2011;48(10):660—668.
  4. Casey J.P., Slattery S., Cotter M. et al. Clinical and genetic characterisation of infantile liver failure syndrome type 1, due to recessive mutations in LARS. J. Inherit. Metab. Dis. 2015;38(6):1085—92.
  5. Haack T.B., Staufner C., Köpke MG. et al. Biallelic Mutations in NBAS Cause Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy. Am. J. Hum. Genet. 2015;97(1):163—9.
  6. Sasarman F., Antonicka H., Horvath R., Shoubridge EA.. The 2-thiouridylase function of the human MTU1 (TRMU) enzyme is dispensable for mitochondrial translation. Hum. Mol. Genet. 2011;20(23):4634—43.
  7. Guan M.X., Yan Q., Li X. et al. Mutation in TRMU related to transfer RNA modification modulates the phenotypic expression of the deafness-associated mitochondrial 12S ribosomal RNA mutations. Am. J. Hum. Genet. 2006;79(2):291—302. Epub 2006 Jun 22.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь