Глифлозины как средства коррекции неврологических осложнений неалкогольной жировой болезни печени. Часть 1

Аннотация. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) имеют ряд общих с поражениями центральной нервной системы факторов риска, а также выступают самостоятельной причиной развития цереброваскулярных, нейродегенеративных, когнитивных и психических расстройств. Разработка лекарственных средств, применимых не только для лечения самой НАЖБП, но и коррекции ее психоневрологических осложнений, – актуальная задача современной экспериментальной биомедицины и фармакологии. Перспективной группой соединений, показавшей высокий терапевтический потенциал у больных НАЖБП, а также обладающей широким спектром плейотропных эффектов, являются ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров (глифлозины). В обзоре рассмотрены механизмы нейропротекторного действия глифлозинов, представляющие наибольший интерес в свете возможности коррекции неврологических осложнений НАЖБП.

ВВЕДЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание метаболического генеза, которое характеризуется избыточным накоплением нейтральных липидов в ≥ 5% гепатоцитов, не являющимся следствием влияния алкоголя или других токсикантов. Согласно современным представлениям, НАЖБП включает два различных фенотипа: один из них – стеатоз печени, другой – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся сравнительно худшим прогнозом [1]. В 2023 г. экспертный консенсус выделил в составе жировой болезни печени различные нозологические формы, в том числе НАЖБП, с рекомендацией использовать термины «метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени», «метаболически-ассоциированный стеатогепатит» [2].

Среди многочисленных патологий, коморбидных с НАЖБП, особое внимание в последние годы привлекают центральные и периферические неврологические нарушения. Наиболее часто в клинической практике у больных прецирротической НАЖБП выявляются аффективные (тревожные, депрессивные) расстройства, признаки когнитивной и мнестической дисфункции, хроническая усталость, астения и расстройства сна [3]. По данным исследований, наличие изолированной НАЖБП увеличивает относительный риск когнитивной дисфункции в ~2 [4], деменции – в ~1,4 [5], депрессии – в ~1,3 [6], инсульта – в ~1,2 раза [7]. Помимо этого, НАЖБП/НАСГ повышает риск развития саркопении у больных ожирением в ~6 раз [8] и полинейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) – в ~2,5 раза [9].

Цирроз печени в исходе НАЖБП в большей степени ассоциирован с комплексными токсическими и дегенеративными поражениями центральной нервной системы (ЦНС), объединяемыми в синдром печеночной энцефалопатии (ПЭ). Несмотря на то что неалкогольный цирроз печени, по сравнению с другими этиологиями, имеет небольшую вероятность осложнения явной ПЭ [10], ее развитие снижает ожидаемую продолжительность жизни больного до ~2 лет [11]. Патогенез указанных расстройств достаточно сложен и включает нарушения детоксификации эндогенного аммиака, энергетического обмена, обмена глутамина, глутамата и гамма-аминомасляной кислоты, баланса возбуждения и торможения в ЦНС, оксидативный и нитрозативный стресс, центральную инсулинорезистентность и множество других факторов [3].

Несмотря на чрезвычайно высокую распространенность и большое медико-социальное значение, эффективные методы фармакотерапии как самой НАЖБП, так и ее неврологических осложнений до сих пор не найдены. Современные подходы к лечению НАЖБП включают применение средств с прямым гепатопротекторным действием, а также некоторых противодиабетических препаратов – метформина, пиоглитазона, инкретиномиметиков и ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров (sodium/glucose cotransporter, SGLT), или глифлозинов [12]. Ввиду мультимодальности фармакологической активности последней группы средств она представляет особенный интерес с точки зрения применимости для коррекции неврологических расстройств у больных НАЖБП.

ГЛИФЛОЗИНЫ

Глифлозины – класс фармакологически активных соединений, способных к обратимому ингибированию SGLT 1-го и/или 2-го типа. Селективные ингибиторы SGLT1 на сегодняшний день представлены экспериментальными соединениями KGA-2727 и мизаглифлозином. SGLT2 с различной степенью селективности ингибируют бексаглифлозин, дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин, лусеоглифлозин, ремоглифлозин, серглифлозин, тофоглифлозин, эмпаглифлозин, энавоглифлозин и эртуглифлозин. К двойным ингибиторам SGLT1/2 относятся LX2761, ликоглифлозин и сотаглифлозин.

Исторически первая группа глифлозинов – ингибиторы SGLT2 – разрабатывалась как новый класс противодиабетических средств с оригинальным механизмом действия в виде угнетения почечной реабсорбции глюкозы [13]. Впоследствии у этой группы препаратов было установлено наличие кардиопротективного, ренопротективного и гепатопротективного плейотропных эффектов, что позволило продолжить их разработку по показаниям, отличным от СД 2 [14].

Гепатотропное действие глифлозинов реализуется посредством множества различных механизмов, среди которых угнетение постпрандиального всасывания глюкозы и галактозы в тонкой кишке, стимуляция секреции инкретинов, снижение системных уровней лептина, индукция адипонектина, подавление активности симпатоадреналовой системы [15]. За последние десятилетия большинство соединений этого класса успели стать объектом клинических исследований, посвященных их эффективности при НАЖБП, как правило, сопутствующей СД 2. Проведенный в 2023 г. метаанализ показал, что ингибиторы SGLT2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин) обладают эффективностью в отношении стеатоза и фиброза...

В.А. Приходько, С.В. Оковитый