Глифлозины как средства коррекции неврологических осложнений неалкогольной жировой болезни печени. Часть 2

Аннотация. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) имеют ряд общих факторов риска с поражениями центральной нервной системы, а также являются самостоятельной причиной развития цереброваскулярных, нейродегенеративных, когнитивных и психических расстройств. Статья представляет собой вторую и заключительную часть обзора литературы, посвященную молекулярным механизмам нейропротекторного действия ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров (глифлозинов), имеющих наибольшую значимость в контексте коррекции психоневрологических осложнений НАЖБП и НАСГ.

НОРМАЛИЗАЦИЯ СТРУКТУРЫ НЕЙРОВАСКУЛЯРНОЙ ЕДИНИЦЫ

Изменение характера нейроваскулярных взаимодействий характерно как для неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [1], так и нейродегенеративных процессов [2]. Разобщение нейронов, глиальных и эндотелиальных клеток приводит к хронической гипоперфузии ткани мозга, нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), накоплению токсичных метаболитов и аберрантных белков [2].

Эмпаглифлозин предотвращал ультраструктурное ремоделирование нейроваскулярной единицы, включая нарушения плотных и адгерентных межклеточных контактов, сокращение численности перицитов, утолщение базальной мембраны, активацию и ретракцию нейритов астроцитов, расщепление миелина, развитие митохондриальной дисфункции и аксональной дегенерации [3]. Тофоглифлозин подавлял экспрессию глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), уменьшал степень глиоза и способствовал нормализации нейроваскулярных взаимодействий в сетчатке диабетических мышей [4].

ИНДУКЦИЯ BDNF

Нейротрофический фактор мозга (BDNF, абринейрин) – ростовой фактор, участвующий в регуляции синаптогенеза и синаптической пластичности, ГАМК- (γ-аминомасляная кислота) и глутаматергической нейротрансмиссии, в развитии, дифференцировке и регенерации нервных клеток, а также обладающий собственной метаболической активностью. BDNF стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, активирует гликогеногенез и реакции окисления жирных кислот, ингибирует их биосинтез и глюконеогенез [5, 6].

В одном из клинических исследований у пациентов с НАЖБП обнаруживались сывороточные уровни BDNF, в среднем на 19% превышавшие таковые у здоровых добровольцев, что предположительно было связано с компенсаторной гиперпродукцией этого фактора гепатоцитами [7]. Показана отрицательная корреляция между системным уровнем BDNF и общей активностью у больных НАЖБП, что позволяет расценивать его повышенные концентрации как отрицательный прогностический фактор для этой популяции [8].

Уровень BDNF увеличивается по мере прогрессирования НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [7], однако существенно снижается при развитии цирроза печени (вне зависимости от этиологии) и имеет наименьшие значения у лиц с симптомами минимальной печеночной энцефалопатии (ПЭ) [9]. Существенное уменьшение концентраций BDNF было также продемонстрировано на in vivo и in vitro моделях гипераммониемии, вследствие чего экспрессию этого фактора можно считать маркером ПЭ при поражениях печени [9, 10]. Кроме этого, дефицит BDNF как в первую очередь нейротрофического фактора лежит в основе так называемой нейротрофиновой гипотезы депрессивных и тревожных состояний [11, 12], представляющих значительную часть психоневрологических расстройств у больных НАЖБП [13].

Стимуляция сигнальных путей BDNF в тканях гиппокампальной формации, мезолимбического пути и префронтальной коры (ПФК) в настоящее время рассматривается как возможный подход к фармакотерапии нейропатической боли [14], депрессивных расстройств [15], старческой деменции и болезни Альцгеймера [16], когнитивных расстройств у больных сахарным диабетом (СД) [17] и пациентов, получающих цисплатин [18].

Эмпаглифлозин (10 мг/кг) увеличивал концентрации BDNF и нейротрофина-4 в ПФК, а дапаглифлозин (10 мг/кг) – также в гиппокампе у мышей со стрептозотоциновой моделью СД. Эти эффекты сопровождались улучшением результатов выполнения животными тестов на пассивное избегание и распознавание нового объек­та [19]. При введении эмпаглифлозина (3 или 10 мг/кг) наблюдалось дозозависимое увеличение уровней BDNF, а также уменьшение экспрессии маркеров оксидативного стресса (ОС) и нейровоспаления в коре, гиппокампе, стриатуме и черной субстанции у мышей с ротенон-индуцированной болезнью Паркинсона [20].

После 10-недельного введения эмпаглифлозина у лептинорезистентных диабетических мышей db/db отмечалось значительное увеличение церебральных уровней BDNF, что сопровождалось избирательным улучшением пространственной обучаемости и референтной памяти в «Водном лабиринте Морриса» при отсутствии изменений со стороны мотивационного компонента и зрительной функции [21]. При использовании дапаглифлозина было также выявлено достоверное увеличение плотности синаптических контактов и экспрессии маркера нейрогенеза даблкортина в ткани гиппокампа. У мышей, получавших этот глифлозин в качестве монотерапии или в комбинации с лираглутидом, регистрировалась полная нормализация мнестических функций на фоне высокожировой диеты [22].

ИНГИБИРОВАНИЕ TLR4

Отдельная ветвь сигналинга BDNF, которая представляет интерес в...

В.А. Приходько, С.В. Оковитый