Фарматека №14 (77) / 2003
Гливек – революция в терапии хронического миелолейкоза
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - наиболее частое миелопролиферативное заболевание, на долю которого приходится около 20% всех лейкозов. В основе ХМЛ лежит транслокация t(9;22)(q34;q11), возникающая в результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке, что доказано обнаружением Ph-хромосомы в предшественниках нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, макрофагов, эритробластов, мегакариоцитов и В-лимфоцитов. Механизмы развития ХМЛ тесно связаны с активацией различных тирозинкиназ. Рассматриваются современные подходы к терапии ХМЛ на различных стадиях этого заболевания. Подчеркивается, что революционным событие в терапии ХМЛ стала разработка Гливека (иматиниб) - препарата строго направленного патогенетического действия. Приводятся результаты клинических исследований, демонстрирующие высокую эффективность Гливека при всех формах ХМЛ. Подчеркивается, что Гливек превосходит все другие лекарственные средства, когда-либо использовавшиеся в терапии ХМЛ, и должен рассматриваться в качестве препарата выбора в терапии этого заболевания.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – наиболее частое миелопролиферативное заболевание. На его долю приходится около 20% всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки ХМЛ по частоте занимает третье место среди лейкозов (после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза), в азиатских странах, где заболеваемость хроническим лимфолейкозом очень низка, – второе место. Ежегодная заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 на 100000 населения. Половина пациентов заболевают в наиболее профессионально и социально активном возрасте – 30-50 лет. В детском возрасте ХМЛ развивается редко: на его долю приходится не более 2% среди всех лейкозов у детей.
ХМЛ – первый из описанных лейкозов (Р. Вирхов, 1845) и первое онкологическое заболевание, при котором у человека обнаружен специфический хромосомный маркер – так называемая филадельфийская или Ph-хромосома (P. Nowell и D. Hungerford, 1960) [1]. В 1973 г было сделано открытие, ставшее краеугольным камнем в изучении патогенеза ХМЛ, – в работах J. Rowley было показано, что у всех исследованных больных обнаруживается реципрокная транслокация (взаимный обмен частью генетического материала) между хромосомами 9 и 22, по причине которой и появляется Ph-хромосома – хромосома 22 с укороченным длинным плечом [2].
Транслокация t(9;22)(q34;q11) возникает в результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке, что доказано обнаружением Ph-хромосомы в предшественниках нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, макрофагов, эритробластов, мегакариоцитов и В-лимфоцитов при отсутствии в фибробластах костного мозга и кожи. Молекулярными исследованиями и результатами выращивания в культуре костного мозга больных ХМЛ доказано, что у всех больных одновременно сосуществуют Ph-позитивные и Ph-негативные (т.е. нормальные) стволовые клетки, в то время как исследование зрелых клеток костного мозга и крови позволяет обнаружить только Ph-позитивные клетки. Это свидетельствует о том, что Ph-позитивные клетки имеют большую пролиферативную активность и подавляют продуктивную способность нормальных Ph-негативных стволовых клеток [3].
В настоящее время частично расшифрованы патогенез ХМЛ и механизм постепенного вытеснения нормального кроветворения патологическим клоном клеток.
На длинном плече хромосомы 9 располагается ген ABL, кодирующий образование белка р145ABL, который играет важную роль в регуляции нормального клеточного цикла. Домен SH1 этого белка имеет функцию тирозинкиназы – фермента, катализирующего фосфорилирование тирозина в процессе внутриклеточной передачи сигнала пролиферации. Домены SH2 и SH3 позволяют осуществлять взаимодействие с другими белками, в частности, с интегрином и актином, что позволяет клетке получать сигнал от микроокружения [4]. За счет внутримолекулярных связей SH3 домен осуществляет, вероятно, и функцию естественного блокатора активности тирозинкиназы в нормальных условиях, поскольку его удаление из клетки или перемещение в другую позицию вызывает активацию тирозинкиназы [5].
При t(9;22)(q34;q11) часть гена ABL оказывается перемещенной с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22, в локус расположения гена BCR. В нормальных клетках ген BCR кодирует образование белка р160BCR. Этот белок содержит несколько важных участков, вовлеченных в патогенез ХМЛ. В одном из доменов располагается участвующая в клеточном цикле серин-треонинкиназа. Активация этого фермента на конечном этапе ведет к активации некоторых факторов транскрипции, определяющих пролиферативную активность клетки. Кроме того, активация серин-треонинкиназы вызывает аутофосфорилирование некоторых молекул тирозина белка р160BCR, в частности, тирозина 177. Другие домены белка р160BCR регулируют переключение ряда белков, играющих основную роль в процессах пролиферации, дифференцировки и построения цитоскелета, – от связей с дифосфатом, когда эти белки находятся в неактивной форме, к связям с трифосфатом, что делает их функционально активными.
В результате t(9;22)(q34;q11) образуется слитный ген BCR- ABL, кодирующий образование белка р210BCR-ABL. В настоящее время показано, что в тех редких случаях, когда при ХМЛ не удается обнаружить t(9;22), специальные методы всегда позволяют выявить наличие химерного гена BCR-ABL.
При образовании слитного гена отменяется физиологическая супрессия ABL-тирозинкиназы, и серин-треонинкиназа гена BCR активирует этот фермент, который начинает активно фосфорилировать тирозин 177 гена BCR. Фосфорилирование тирозина приводит к последовательной активации ряда клеточных белков, которая, в конечном итоге, вызывает активацию генов семейства RAS, что, в свою очередь, активирует гены семейства RAF, от которых сигнал пролиферации через систему митогенактивных протеинкиназ поступает к ядру клетки. Активация сигнального пути пролиферации активирует ряд других генов, в частности, MYC и семейства BCL-XL, что, в итоге, приводит к уменьшению зависимости пролиферации клеток-носителей гена BCR-ABL от регулирующег...
!-->
