Глюкагоноподобный пептид-1: от физиологии к эффективному управлению сахарным диабетом 2 типа

Научные разработки последних лет позволили досконально изучить роль инкретиновых гормонов в регуляции метаболизма углеводов в организме человека и их влияние на ?-клетку, а также создать новое направление фармакотерапии сахарного диабета 2 типа. Представлен анализ результатов нескольких прямых сравнительных исследований различных инкретиновых препаратов. По сравнению с другими доступными сегодня препаратами группы инкретинов лираглутид (Виктоза) имеет высокую клиническую эффективность и безопасность.

Несмотря на большие дости­жения в управлении сахар­ным диабетом 2 типа (СД2), в этой области медицины по-прежнему сохраняются нерешенные пробле­мы и имеется потребность в новых эффективных стратегиях лечения [1]. В связи с этим своевременными и адекватными являются предложения Американской диабетологической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) и Американской ассоциации клиниче­ских эндокринологов (ААСЕ). В них особо подчеркивается необходимость всестороннего управления заболевани­ем, включая воздействие не только на параметры гликемического контроля, но и на другие факторы риска заболе­вания [2, 3].

Традиционные пероральные саха­роснижающие препараты (ПССП), используемые в повседневной клинической практике, такие как мет­формин, производные сульфонилмо­чевины (ПСМ) и тиозолидиндионы, имеют ограниченные возможности в предотвращении прогрессирова­ния СД2. Кроме того, большинство ПСМ способствуют увеличению массы тела, повышают риск гипогли­кемий и ускоряют прогрессирование функциональной недостаточности β-клеток [4, 5]. В отличие от ПСМ метформин позволяет большинству пациентов избегать прибавки массы тела и гипогликемий. Именно поэто­му он рассматривается как препарат первого выбора больными СД2 при отсутствии противопоказаний к его применению и непереносимости [2]. Однако в целом, как и другие ПССП, метформин не способен поддержи­вать необходимый уровень контроля в течение длительного времени [6, 7]. В этом плане внедрение в клиниче­скую практику инновационных лекар­ственных препаратов приобретает осо­бое значение.

Инкретиновые гормоны

Научные разработки последних лет позволили досконально изучить роль инкретиновых гормонов в регуляции метаболизма углеводов в организме человека и их влияние на β-клетку, а также создать новое направление фармакотерапии. Терапия на основе инкретинов влияет не только на гликемический контроль. Возможно, она воздействует на функцию β-клеток и может способствовать замедлению потери их функциональной активно­сти или даже ее восстановлению.

Кроме того, получены обнадежива­ющие результаты, свидетельствующие о том, что эффекты терапии, основан­ной на инкретинах, смогут выходить за рамки простого улучшения контроля гликемии [8].

Инкретиновые гормоны – глюка­гоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи и играют ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы путем стимуляции секреции инсулина.

Рецепторы к ГИП экспрессируют­ся в основном на панкреатических β-клетках. В отличие от них рецепторы к ГПП-1 достаточно широко представлены в различных органах: в α- и β-клетках поджелудочной желе­зы, различных отделах желудочно­кишечного тракта, центральной и периферической нервной системах, в сердечной мышце, почках, печени. Поэтому в дополнение к глюкозозави­симой стимуляции секреции инсулина (по-видимому, основному, эволюци­онно выработанному эффекту инкре­тинов) активация рецепторов к ГПП-1 (но не к ГИП) ведет и к подавлению секреции глюкагона, замедлению опо­рожнения желудка, снижению аппе­тита/повышению чувства сытости, а также к положительным эффектам на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему (последние два фено­мена показаны на экспериментальных моделях).

Общепринято представление о СД2 как о неуклонно прогрессирующем заболевании. В классическом иссле­довании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было подтверждено, что на момент верификации диагно­за СД2 функциональная активность β-клеток снижена в среднем напо­ловину [9]. Кроме того, результа­ты многочисленных проспективных исследований показывают, что парал­лельно ухудшению гликемического контроля снижется функциональный резерв β-клеток. Несколько лет назад Butler (2003) показал снижение массы β-клеток у больных СД2 на основании результатов аутопсии. Основной при­чиной, обусловливающей подобное снижение, является усиленный апоп­тоз инсулинопродуцирующих клеток на фоне их обычной репликации [10]. В исследованиях на животных и in vitro препараты, воспроизводящие эффек­ты инкретинов, подобно естественным инкретиновым гормонам, продемон­стрировали подавление апоптоза и повышенную репликацию/пролифе­рацию β-клеток. Таким образом, они могут представлять большой клиниче­ский интерес.

У пациентов с СД2 инкретиновый эффект усиления секреции инсулина снижен или даже отсутствует. Это про­исходит вследствие специфического снижения выработки ГПП-1 в ответ на прием пищи и падения чувстви­тельности островкового аппарата к физиологическому уровню ГПП-1, а также редуцированного инсули­нотропного эффекта ГИП [11] (рис. 1).

Рис. 1. Инсулиновый ответ на ГПП-1 и ГИС у пациентов с СД2

Поскольку действие ГПП-1 (в отли­чие от действия ГИП) у пациентов с СД2 не нарушено, одним из направле­ний по разработке медикаментозного в...

Анциферов М.Б.