Гонадотоксичность риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина, проведенной в детском и подростковом возрасте

Цель исследования: оценка гонадотоксичности современных программ терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей и подростков; выделение факторов лечения, связанных с повреждающим воздействием на половые железы. Методы. Все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали риск-адаптированные программы терапии: DAL-HD (немецкая рабочая группа по изучению лимфомы Ходжкина у детей) и оригинальный протокол СПбЛХ, разработанный Санкт-Петербургской группой ученых. Число циклов полихимиотерапии и режим лучевой терапии зависели от группы риска, к которой относился ребенок. С 2010 г. у детей, стратифицированных в группу неблагоприятного прогноза, программа терапии состояла из
6 курсов BEACOPP-базовый (программа «ранней интенсификации»). Результаты. Обработке подверглись сведения о 52 пациентах с ЛХ, лечившихся в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в период с 1993 по 2015 г. Средний возраст больных, у которых оценивалась фертильность, составил 24±0,9 года. Наибольшим гонадотоксичным действием обладали программа DAL-HD и схема химиотерапии (BEACOPP-базовый), меньшим – программа СПбЛХ. Угнетение фертильной функции отмечено у 42,9% пациентов группы DAL-HD и 13,2% группы BEACOPP-базовый; у больных группы СПбЛХ гипофункции половых желез отмечено не было. При статистическом анализе выявлено, что на развитие фертильной дисфункции значимо влияли облучение лимфатических узлов, расположенных ниже диафрагмы (р=0,00685), использование программ DAL-HD и «ранней интенсификации» (р=0,0000), возраст не момент лечения младше 12 лет (р=0,00017), кумулятивная доза циклофосфамида, превысившая 3900 мг/м2 (р=0,00001), прокарбазина – выше 3000 мг/м2 (р=0,00013). Заключение. Программы лечения ЛХ DAL-HD и BEACOPP-базовый сопровождаются осложнениями со стороны фертильной функции в отличие от программы СПбЛХ, при которой в изучаемые сроки такие нарушения не определялись. К основным терапевтическим факторам, оказывающим гонадотоксичный эффект, относится применение алкилирующих агентов, а также лучевой терапии на лимфатические коллекторы, расположенные ниже диафрагмы.

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – одна из эффективно излечиваемых злокачественных опухолей у детей [1, 2]. По данным ACS (American Cancer Society – Американская ассоциация рака), 5-летняя общая выживаемость среди взрослых и детей, страдающих ЛХ, зависит от группы риска и в среднем составляет от 86 до 98%, при этом выживаемость пациентов благоприятного прогноза приближается к 100% [2, 3]. Основным подходом к лечению ЛХ служит комбинация полихимиотерапии (ПХТ) с консолидирующей лучевой терапией (ЛТ). Сочетание этих методов лечения не только улучшает противоопухолевый эффект, но и оказывает выраженное повреждающее действие на железы внутренней секреции, что может приводить к возникновению заболеваний щитовидной железы (гипотиреоз, гиперпаратиреоз, доброкачественные и злокачественные новообразования), нарушению функции гонад (бесплодие, азооспермия, различные нарушения менструального цикла) [4–7]. Несмотря на снижение токсичности современных режимов ПХТ, их комбинация с ЛТ на область малого таза все же приводит к развитию длительной азооспермии у 90–100% мужчин и преждевременной недостаточности яичников у 5–25% женщин в возрасте до 30 лет [5, 7].

Целью исследования была оценка гонадотоксичности современных программ терапии ЛХ у детей и подростков; выделение факторов лечения, связанных с повреждающим воздействием на половые железы.

Методы

Ко всем пациентам, принимавшим участие в исследовании, были применены риск-адаптированные программы терапии: DAL-HD (немецкая рабочая группа по изучению ЛХ у детей) и оригинальный протокол СПбЛХ, разработанный Санкт-Петербургской группой ученых (проф. Б.А. Колыгин, д.м.н. С.А. Кулева). В обеих программах применена стратификация пациентов на группы риска в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных факторов. В программе DAL-HD выделено три терапевтические группы (ТГ) пациентов: 1-я включала пациентов с I–IIA-стадиями; 2-я – с IIAE-, IIB-, IIIA-; 3-я ТГ – с IIBE-, IIIEA/B-, IIIB-, IVA/B-стадиями. Число циклов ПХТ и режим ЛТ зависели от группы риска, в которую был включен ребенок: в 1-й ТГ проводили 2 цикла ПХТ по схеме ОРРA, во 2-й – 2ОРРА+2СОРР, в 3-й – 2OPPA+4СОРР (табл. 1).

В программе СПбЛХ объем лечения также зависел от стратификационной группы, к которой принадлежал больной, при этом был использован прогностический индекс (ПИ), являющийся арифметической суммой факторов, выделенных при статистико-математической обработке ретроспективного материала, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания. К такого рода факторам отнесены возраст больного (11 лет и старше), наличие общих симптомов, биологическая активность процесса, размеры наибольшего конгломерата лимфатических узлов 5 см и более и/или медиастинально-торакальный индекс более 0,33, стадия IVb или наличие любого экстранодального поражения. Больным 1-й группы риска с ПИ=0–2 проведено 2 цикла ПХТ по схеме VBVP, 2-й с ПИ=3–4 – 4 цикла ПХТ в альтернирующем режиме (VBVP/ABVD/VBVP/ABVD), пациенты 3-й группы риска с ПИ=5–6 получили 6 циклов ПХТ в том же альтернирующем режиме. С 2010 г. у детей, стратифицированных в группу неблагоприятного прогноза, программа терапии состояла из 6 курсов BEACOPP-базовый (программа «ранней интенсификации») (табл. 2).

После завершения индукционной ПХТ с целью консолидации ремиссии всем больным проведена ЛТ. Согласно программе DAL-HD, облучению подверглись все первично пораженные зоны, а иногда и смежные, суммарная очаговая доза (СОД) при этом зависела от полноты ремиссии и колебалась от 30 до 45 Гр. В программе СПбЛХ проведено облучение только манифестировавших очагов поражения; при выборе СОД-облучения, полученной после лекарственной терапии, использован принцип response-adapted: при достижении полной ремиссии или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более ...

Д.Н. Курочкина, Д.А. Звягинцева, С.А. Кулева, Е.В. Цырлина