Гормональный профиль после замены триггера овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников

Цель исследования. Изучить динамику концентраций половых гормонов в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) при замене триггера овуляции и различных вариантах поддержки лютеиновой фазы.
Материал и методы. В исследование включены 134 женщины в возрасте от 20 до 39 лет с высоким риском развития СГЯ. Пациентки были разделены на три группы с учетом введенного триггера овуляции: I группа (n=48), где триггером являлся агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг; II группа (n=45), где триггером являлся а-ГнРГ в дозе 0,2 мг и человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в дозе 1500 МЕ; III группа (n=41), где триггером являлся ЧХГ в дозе 10 000 МЕ. Поддержку лютеиновой фазы в I и II группах проводили микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день и эстрадиол валератом 4 мг/день. В I группе дополнительно для поддержки лютеиновой фазы вводили 1500 МЕ ЧХГ в день трансвагинальной пункции (ТВП). В III группе поддержку лютеиновой фазы осуществляли микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день. Забор периферической крови для определения концентраций ЛГ, эстрадиола и прогестерона осуществляли в день введения триггера овуляции, день ТВП, на 3-и и 5-е сутки после ТВП. У 66 пациенток определили гормональный профиль в фолликулярной жидкости: в I группе – у 23 женщин, во II группе –
у 23 женщин, в III группе – у 20 женщин.
Результаты. При анализе гормонального профиля изучаемых групп выявили, что концентрация ЛГ статистически достоверно выше в группе с а-ГнРГ, а также в группе с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с группой ЧХГ. Эстрадиол на 3-и сутки после ТВП статистически значимо выше в группе с а-ГнРГ по сравнению с группой ЧХГ, тогда как на 5-е сутки отмечается статистически значимое снижение уровня эстрадиола в группе с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с I и III группой. Также статистически значимо снижение концентрации прогестерона на 5-е сутки после ТВП в группе с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с I и
III группой. В группе с а-ГнРГ концентрация прогестерона на 3-и и 5-е сутки после ТВП сопоставима с таковой в группе с ЧХГ. Независимо от триггера овуляции, эмбриологические показатели были идентичны во всех исследуемых группах. Частота наступления беременности на перенос эмбрионов и частота прерывания беременности во всех группах статистически достоверно не отличалась.
Заключение. Модифицированная поддержка лютеиновой фазы эффективно корригирует ее недостаточность после замены триггера овуляции, что позволяет проводить эффективную профилактику развития СГЯ, не оказывая влияния на частоту наступления беременности.

Завершающим этапом стимуляции суперовуляции в программах ЭКО является введение триггера финального созревания ооцитов. Традиционно с этой целью используется человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ), заменяющий преовуляторный пик ЛГ, существующий в естественных менструальных циклах. В связи с идентичностью α-субъединиц и 85% сходством β-субъединицы, ЧХГ и ЛГ воздействуют на один и тот же ЛГ/ЧХГ рецептор [1]. Однако эти гормоны не являются полностью аналогичными, так как ЧХГ имеет более длительный период полураспада – 24 часа, по сравнению с ЛГ – около 60 мин [2–4]. Введенный ЧХГ оказывает устойчивый лютеотропный эффект, который характеризуется образованием множества желтых тел и супер-физиологическими концентрациями эстрадиола и прогестерона. Вследствие длительного периода полураспада уровень ЧХГ возвращается к базальному только через неделю после введения [5].

Указанные выше свойства ЧХГ стали причиной и пусковым фактором развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), что послужило поводом для поиска альтернативного, более безопасного триггера овуляции, которым стал агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), индуцирующий выброс эндогенных ЛГ и ФСГ [5, 6]. Использование в качестве триггера овуляции а-ГнРГ взамен ЧХГ позволяет снизить риск развития СГЯ. На сегодняшний день причиной этого считается лютеолиз, обусловленный тем, что волна гонадотропинов, индуцированная введением а-ГнРГ, не способна поддержать функционирование желтых тел [7]. ЛГ волна в натуральном цикле характеризуется 3 фазами: восходящим коленом длительностью 14 часов, фазой плато длительностью 14 часов, нисходящим коленом в 20 часов, в сумме около 48 часов [8]. В то же время индуцированная ЛГ волна включает в себя две фазы: короткое восходящее колено (4 часа) и длинное нисходящее колено (20 часов); в общей сложности – 24–36 ч [9]. Следует отметить, что для нормально функционирующего желтого тела ЛГ волна должна длиться не менее 48 часов [10]. При введении а-ГнРГ концентрация ЛГ возвращается к своей базальной линии в день трансвагинальной пункции (ТВП), в то время как концентрация ЧХГ к этому моменту достигает своего пика [11]. Как уже было сказано выше, важную роль играет значительно более длительный период полураспада у ЧХГ, по сравнению с ЛГ.

Впервые использовать а-ГнРГ для финального созревания ооцитов в программе ЭКО предложил Itskovitz и соавт. в 1988 г. [12]. В последующем, при введении а-ГнРГ взамен ЧХГ, многие авторы отметили отсутствие СГЯ у пациенток, составляющих группу риска по развитию этого грозного осложнения (наличие случаев тяжелого СГЯ в анамнезе, пациентки с СПКЯ, высокие уровни преовуляторного эстрадиола) [13].

При дальнейшем изучении этой проблемы было обнаружено отсутствие различий в количестве полученных ооцитов, числе зрелых ооцитов, частоте оплодотворения и числе перенесенных эмбрионов при использовании различных триггеров финального созревания ооцитов [14]. Однако ряд авторов отметили снижение частоты имплантации, клинической беременности и повышение частоты ранних самопроизвольных выкидышей при использовании в качестве триггера а-ГнРГ по сравнению с ЧХГ при стандартной поддержке лютеиновой фазы [13].

Такая низкая частота наступления беременности, вероятно, связана с гормональной недостаточностью лютеиновой фазы стимулированного цикла после введения а-ГнРГ. В 2002 году Fauser и соавт. [5] впервые опубликовали результаты исследования гормонального профиля сыворотки крови женщин, получавших в качестве триггера аГнРГ (трипторелин 0,2 мг, лейпрорелин 0,5 мг) или ЧХГ 10 000 МЕ. Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась только препаратами прогестерона (прогестин 50 мг/день), перенос эмбрионов (ПЭ) осуществляли на 2–5-й день после ТВП. Пик эндогенного ЛГ после введения а-ГнРГ (как трипторелина так и лейпрорелина) приходился на 4 часа от введения триггера. Происходило увеличение концентрации ЛГ от 0,9±0,4 МЕ/л до введения триггера овуляции до 130±60 МЕ/мл (P<0,001) при введении трипторелина и до 107±55 МЕ/мл (P<0,001) при введении лейпрорелина. В день ТВП ЛГ снижался до базального уровня – 4,8±2,5 МЕ/л в группе с трипторелином и 2,6±0,4 МЕ/л в группе с лейпрорелином, и оставался низким в течение всей лютеиновой фазы. В сыворотке пациенток получавших ЧХГ, пик его концентрации приходился на 24 часа от введения препарата, соответствовал 240±101 МЕ/л и снижался до 5,0±1,6 МЕ/л через неделю после ПЭ. Уровень ФСГ повышался с 5,8±1,6 МЕ/л до 19,2±5,2 МЕ/л через 8 часов после введения трипторелина и с 5,2±1,6 МЕ/л до 19,7±5,1 МЕ/л после введения лейпрорелина (P<0,001 для обеих групп). В группе с ЧХГ ФСГ изменялся от 5,8±1,6 МЕ/л до 3,4±0,8 МЕ/л (P<0,001) в день ТВП. Сывороточные уровни эстрадиола и прогестерона до дня ТВП были идентичны во всех группах. В день ПЭ концентрации эстрадиола составляли 279±48 пг/мл в группе с трипторелином, 204±30 пг/мл в группе с лейпрорелином, и 609±115 пг/мл в группе с ЧХГ; через неделю после ПЭ – 46±4 пг/мл, 45±9 пг/мл и 490±145 пг/мл соответственно. Уровни прогестерона в день ПЭ с...

Мартазанова Б.А., Мишиева Н.Г., Ведихина И.А., Аксененко А.А., Ипен С.М., Ибрагимова М.Х., Иванец Т.Ю., Абубакиров А.Н.