Гуморальное отторжение в генезе акушерской патологии

01.06.2013
1104

1 ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; 2 ФГУ Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва

Термин «фетальный аллотрансплантат» отражает иммунологический статус фетальных тканей в материнском организме. Нарушение процессов формирования толерантности приводит к развитию патологии беременности, характеризующейся активацией клеточного и гуморального звеньев иммунной системы с развитием клинических проявлений отторжения разной степени выраженности. Высказываются идеи о параллелях между острым отторжением трансплантата и отторжением плода при самопроизвольном аборте, а также между хроническим отторжением и преэклампсией. На сегодняшний день клеточные механизмы отторжения аллогенного или полуаллогенного трансплантата являются более изученными, чем гуморальные. Однако показано, что все типы отторжения проходят с вовлечением антител различной природы. Целью данного обзора является анализ современных данных о роли гуморального отторжения в патогенезе патологии беременности.

Аллогенные антигены, наследуемые от отца, определяют статус плода как генетически и иммунологически чужеродного организму матери. Функция иммунной системы – поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава – направлена на элиминацию (отторжение) чужеродных молекул, а следовательно, и тканей, воспринимаемых в качестве потенциальной опасности, что особенно ярко проявляется при отторжении трансплантата. При беременности толерантность к аллоантигенам является эволюционным механизмом, обеспечивающим выживание вида, а отторжение является патологической реакцией. Подтверждение этому – факты, свидетельствующие о том, что классические антигены HLA в норме не экспрессируются клетками трофобласта, которые имеют контакт с аллогенными клетками матери [1–3]. Вопросы о том, насколько влияют на выживаемость плода различия по HLA-антигенам между родителями, а также как связаны обнаруживаемые в циркуляции анти-HLA-антитела с развитием осложнений при беременности, остаются дискуссионными в иммунологии репродукции, тогда как в трансплантологии подбор пары донор-реципиент основывается на совпадении по антигенам HLA и отсутствии предсуществующих антител [4, 5].

Существует точка зрения, что наиболее распространенные проявления нарушений физиологического течения беременности, к которым относятся привычное невынашивание, преэклампсия, угрожающий аборт и преждевременные роды, являются синдромами отторжения фетального трансплантата [6–8]. Представлено множество доказательств, свидетельствующих о наличии в этих случаях клеточно-опосредованных механизмов, аналогичных происходящим при отторжении в трансплантологии. Однако относительно роли гуморальных факторов имеющиеся данные противоречивы.

Инициацией гуморального отторжения является распознавание аллогенных молекул в качестве чужеродных. При этом возможно осуществление двух вариантов ответа: с привлечением предсуществующих антител и с синтезом антител de novo. Антитела способны воздействовать на антигенные мишени непосредственно, активируя сигнальные пути с образованием транскрипционных факторов, отвечающих за экспрессию генов, или косвенно с привлечением эффекторных механизмов врожденного иммунитета (фагоцитоз, комплемент, стимуляция цитотоксической активности NK-клеток).

Основные группы антител, участвующие в отторжении

Аллоантитела (гомологичные антитела) – антитела, направленные против антигенов индивидуумов одного биологического вида, не имеющие специфичности к собственным антигенам. Аллоантитела генерируются в результате аллоиммунизации, к которой можно причислить переливание крови, трансплантацию органов, беременность [9]; к аллоантителам относятся также некоторые предсуществующие иммуноглобулины, так называемые естественные антитела, о которых будет сказано ниже.

Аллоантитела к антигенам HLA

Антитела к высокополиморфным антигенам HLA І и ІІ класса составляют основу гуморального ответа и оказывают основное повреждающее действие на клетки и ткани организма при аллотрансплантации.

При аллотрансплантациях проявление гиперострого отторжения наблюдается у пациентов с предсуществующими антителами против HLA І класса донора сразу после трансплантации. Ткани от доноров, совместимых по HLA ІІ класса, не вызывают отторжения, обусловленного Т-клеточными реакциями. Но при совпадении донора и реципиента по антигенам HLA ІІ класса и различии по антигенам HLA І класса трансплантат вызывает специфический иммунный ответ, активируя эффекторные механизмы, инициированные представлением аутологичными молекулами HLA аллогенных молекул Т-клеткам. Реализуемый таким образом иммунный ответ осуществляется как с привлечением предсуществующих анти-HLA-антител, так и с синтезом антител de novo [10].

Переключение синтеза аллоантител к молекулам HLA ІІ с IgM на IgG-класс у реципиента связывается с возрастанием риска отторжения [11].

Прямое воздействие аллоантител на эндотелий имеет значение при хроническом отторжении. Эндотелиоциты приобретают активированный фенотип и пролиферируют в присутствии антител к HLA І класса в модели in vitro, чем можно объяснить причину пролиферации интимы артерий, характерной для хронического отторжения, в патогенезе которого преобладают гуморальные факторы. Отторжение происходит вследствие антителозависимого клеточного лизиса по контактному механизму, осуществляемому через взаимодействие макрофагов и естественных киллеров (ЕК), имеющих Fc-рецепторы (FcR), с клетками, нагруженными антителами к аллоантигенам [12]. Преобладающий механизм гуморального острого и гиперострого отторжения осуществляется с привлечением комплемента. Антителозависимая активация комплемента инициирует развитие эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, что ведет к увеличению экстравазации аллоиммунных иммунокомпетентных клеток и прогрессированию отторжения [10]. Отложение в капиллярах С4d компонента комплемента является маркером опосредованного антителами отторжения трансплантата [13, 14].

Описанные выше механизмы антителозависимой клеточной цитотоксичности осуществляются при наличии предсуществующих антител к аллоантигенам. Более частым случаем является синтез аллоантител de novo в результате контактного взаимодействия с Т-хелперами (Th) в межфолликулярном пространстве лимфоидных органов и скоплений. Результатом кооперации Т- и В-клеток является формирование клона эффекторных В-клеток антителопродуцентов.

Несмотря на то что контакт материнских клеток с аллогенными молекулами HLA отцовского происхождения при беременности ограничен, цитотоксические антитела против отцовских молекул HLA наблюдаются как у пациенток с физиологической беременностью, так и при патологии беременности [15, 16]. При этом опубликованы противоречивые данные о значении этих антител при беременности. В проспективном исследовании L. Regan и соавт. (1991) сообщалось, что в первом триместре анти-HLA-антитела обнаруживались только у 5% пациенток с нормальной беременностью, в то время как у пациенток с невынашиванием они встречались в 10% случаев [17]. Также было показано, что в ранней беременности анти-HLA-антитела определяются у 62% пациенток с вторичным невынашиванием, имеющих ребенка мужского пола, по сравнению с пациентками с невынашиванием, имеющими девочку (29%), и пациентками без невынашивания в анамнезе (25%) [18]. J. Lee и соавт. (2011) показали, что содержание антител к HLA І класса в крови женщин с преждевременными родами значимо выше при сравнении с нормальной беременностью; эти же авторы сообщили, что высокий уровень этих антител обнаружен у пациенток с хроническим хориоамнионитом и виллузитом – воспалением ворсин хориона неясной этиологии, что сопровождается депозицией C4d-компонента комплемента в эндотелии пупочной вены [16, 19]. Особенностью виллузита является аккумуляция в воспаленных ворсинах и маточном эпителии лейкоцитов двух генетически различных организмов – матери и плода. Иммунологические механизмы, развивающиеся при этой патологии, протекают по типу отторжения трансплантата (плода) организмом матери (реципиента) [20]. С другой стороны, развитие фетального системного воспалительного ответа при виллузите свидетельствует, что виллузит можно рассматривать как проявление реакции «трансплантат-против-хозяина» фетальных тканей на материнские лимфоциты (донорские клетки) [21–23]. Свидетельством отторжения, опосредованного клеточными реакциями, является инфильтрация Т-лимфоцитами матери фетальных тканей – хориоамниотической мембраны и ворсин хориона [23]. Предполагается, что в генезе преждевременных родов отторжение, обусловленное гуморальными факторами, является одной из патогенетических причин при этой патологии [7]. В то же время опубликованы исследования, свидетельствующие о более высоком содержании анти-HLA-антител (49%) у здоровых пациенток, не имеющих в анамнезе невынашивания беременности, по сравнению с пациентками с невынашиванием в анамнезе (19%) [15].

Сенсибилизацию организма матери против фетальных антигенов можно объяснить прямым контактом эффекторных клеток с фетальными антигенами HLA, осуществляющимся при родах, отслойке плаценты, при проникновении фетальных клеток в материнский кровоток [8, 24, 25]. В отличие от антигенов HLA ІІ класса, антигены HLA І класса присутствуют на всех клетках организма, чем, вероятно, обусловлен более высокий уровень серопозитивности относительно антигенов HLA І класса у беременных женщин [16].

Аллоантитела к антигенам групп крови

Кроме антигенов HLA-системы, аллосенсибилизацию вызывают группоспецифические антигены АВО и других систем, широко представленные на клетках организма, в том числе на эритроцитах, эндотелии [26–28] и фетальных тканях [29, 30].

Антигенной детерминантой А- и В-антигенов являются углеводные цепи, входящие в состав гликопротеинов и гликолипидов поверхности клеток. Антитела, специфичные для этих структур (изоагглютинины), относятся к естественным антителам (еАТ) у индивидуумов, лишенных А-и/или В-антигенов [31, 32]. Эти изоагглютинины (соответственно α и β) могут связываться с эндотелием сосудов трансплантата, несовместимого по АВО-антигенам с реципиентом, и инициировать серию иммунологических событий, которые ведут к развитию гиперострого или острого гуморального отторжения [30, 33].

Тяжелую форму аллосенсибилизации у плода и новорожденного вызывает несовместимость с матерью по антигену D системы Резус [34]. Наличие аллоантител к D-антигену у матери связано не только с формированием гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБН), но и с высокой вероятностью угрозы преждевременных родов вследствие активации механизмов гуморального отторжения.

В клиническом исследовании N. Chasemi (2011) показано, что самопроизвольный аборт чаще происходит у пациенток с группой крови 0 (αβ), вынашивающих плод с В(α) группой крови [35]. В более ранних исследованиях S.G. Saldanha (1979) показана более частая несовместимость по АВО-антигенам между матерью с группой крови 0 (αβ) и плодом с А(β) группой крови [36], поскольку группа крови А(β) более распространена в популяции. Имеются также отдельные данные о роли группоспецифических антигенов системы Lewis (Le) в акушерской патологии. Так, беременные пациентки с секреторным фенотипом Le(а-b+), выделяющие Leb-антиген, менее других подвержены преждевременному разрыву плодных оболочек, что может быть связано с протективным эффектом секреторного Leb-антигена [37].

Аллоиммунизация является причиной осложнений при гемотрансфузии и ГБН. Клиническое значение имеют не только антитела к классическим антигенам системы АВО- и RhD, но и антигенам систем Kell, Kidd, Lewis и некоторых других [26]. При этом естественная микрофлора и воспалительный статус реципиента могут влиять на механизм гуморального ответа при аллоиммунизации. Так, обнаружено, что бактерии и вирусы имеют похожие антигенные детерминанты как углеводной, так и белковой природы, с антигенами групп крови, что может влиять на выработку аллоантител у пациентов, не имеющих беременности и трансфузионной терапии в анамнезе. Другим возможным механизмом генерации аллоантител в подобной ситуации является избирательная активация CD4+-T-хелперов при взаимодействии с микробными антигенами, имеющими гомологию с группоспецифическими антигенами эритроцитов, представленными в составе HLA на антигенпредставляющей клетке. На мышиных моделях было показано, что примирование фрагментами микробных антигенов, гомологичных групповым антигенам вызывает выработку аллоантител и трансфузионные осложнения у мышей [38].

Обнаружение HLA-специфических антител у неиммунизированных пациентов («естественные анти-HLA-антитела») также связывают с возможной стимуляцией антигенными детерминантами микроорганизмов, которые имеют, вероятно, общие антигенные мотивы с молекулами HLA, в том числе и углеводной природы. Специфичность таких антител была, главным образом, против HLA-А2 и HLA-В8-антигенов [10]. Отмечается взаимосвязь между продукцией определенных «естественных анти-HLA-антител» и HLA-гаплотипом [39, 40].

Аутоантитела (аутологичные антитела) – антитела, взаимодействующие с собственными антигенами организма. В зависимости от последствий такого взаимодействия различают аутоагрессивные антитела, при взаимодействии которых с антигенами происходит повреждение клетки, и естественные антитела, взаимодействие которых с клеткой оказывает регуляторный эффект на функцию ткани и органа в целом.

Агонистические антитела

Этим термином обозначают антитела, которые при связывании с рецептором (антигеном) изменяют функциональное состояние клетки. Классическим примером являются антитела, активирующие рецепторы тиреоидных гормонов, что приводит к их гиперпродукции [41]. Однако четкого разделения между понятием «агонистическое антитело» и «аутоантитело» не проводится. Оба понятия охватывают широкую и, возможно, взаимоперекрывающуюся область антител.

Существует точка зрения, что многие из агонистических антител, так называемые агонистические не-HLA-антитела, являются аутоантителами [42].

Показано наличие агонистических антител против рецептора І типа ангиотензина ІІ (AT1R-AA) у пациентов с трансплантированной почкой, у которых развились тяжелое сосудистое отторжение и злокачественная гипертензия при отсутствии анти-HLA-антител [42]. Взаимодействие AT1R-AA с рецептором является инициацией активации сигнальных путей с образованием транскрипционных факторов АР-1 и NF-kB, ответственных за экспрессию генов, обеспечивающих развитие воспаления и реализацию врожденного и адаптивного иммунного ответа. Биопсия ткани почки после отторжения показала наличие диффузно распределенного тканевого фактора (ТФ) в эпителии, эндотелии и мезангиальных клетках, при отсутствии активации комплемента [42]. У пациенток с преэклампсией обнаружено присутствие аутоантител AT1R-AA [43], патофизиологическая роль которых показана также на модели преэклампсии у крыс [44]. Введение беременным крысам аутоантител AT1R-AA вызывало гипертензию и протеинурию, а также повышение продукции эндотелина эндотелиоцитами [45]. Установлено, что наличие аутоантител AT1R-AA при беременности является признаком неадекватной инвазии трофобласта в материнские артерии и, как следствие, сниженного маточно-плацентарного кровотока. [46]. Циркуляция этих антител в крови женщин, имеющих в анамнезе преэклампсию, связана с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [47]. Показано, что аутоантитела AT1R-AA активируют АТ1-рецептор, экспрессированный на клетках трофобласта, что ведет к увеличению синтеза и секреции ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1). PAI-1 играет важную роль в инвазии трофобласта, поскольку ингибирование активатора плазминогена урокиназного типа приводит к уменьшению превращения плазминогена в плазмин, ослаблению процессов деградации экстрацеллюлярного матрикса и ограничению трофобластной инвазии. Также было обнаружено, что AT1R-AA активируют АТ1-рецепторы на культивируемых мезангиальных клетках человека, со стимуляцией синтеза и секреции PAI-1, что может проявляться на уровне организма в гиперкоагуляции, повреждении ткани почки, и приводить к протеинурии и манифестации преэклампсии [48]. Все эти исследования способствовали формированию взгляда, что преэклампсию можно рассматривать как аутоиммунное состояние, вызванное беременностью и характеризующееся присутствием агонистических антител, активирующих АТ1-рецепторы на материнских, плацентарных и, вероятно, фетальных клетках [41].

Развитие васкулопатии, сопровождающей отторжение, связано не только с аллоиммунным ответом. Антитела и комплемент обнаруживаются связанными с эндотелиальными клетками крупных артерий, вен и капилляров как при остром, так и хроническом отторжении, также как и при потерях беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом (АФС) [49, 50] .

Антифосфолипидные антитела

Антитела к фосфолипидам клеточных мембран (АФА) – аутоантитела, направленные против анионных фосфолипидов или фосфолипидно-белковых комплексов, являющиеся серологическими маркерами АФС [51, 52] – мультифакторного симптомокомплекса, характеризующегося развитием тромбозов артерий и вен или тромбозов мелких сосудов различной локализации, в том числе и в сосудах фетоплацентарной системы [53, 54].

Клиническими критериями проявления АФС являются: привычное невынашивание беременности, преждевременные роды, протекающие с тяжелой преэклампсией или фетоплацентарной недостаточностью [55–57]. Кроме этого, поражения при АФС-синдроме могут происходить в сосудах любого органа, в том числе и трансплантированного [49, 58]. Основными мишенями для АФА являются β2-гликопротеин-1 (β2GP-1), кардиолипин и фосфатидилсерин [59, 60]. Показано также их взаимодействие с различными фосфолипид-связывающими белками и фосфолипидами (аннексином V, протеином С, протеином S, протромбином, а также фосфатидил-холином, -этаноламином, -глицеролом, -инозитолом). Механизм патогенетического действия и клиническая значимость АФА в настоящее время изучаются [60, 61]. Описаны случаи серонегативного АФС [62, 63] с отсутствием общепринятых маркеров, при котором выявляются антитела на комплекс виментин/кардиолипин [64], который, как предполагается, может выступать в качестве еще одной антигенной мишени при АФС.

Патофизиологические механизмы осложнений беременности и некоторых неврологических заболеваний включают не только тромбоз и ишемию, а также воспаление и нарушение функций клеток, их жизнеспособности [60]. Экспериментально установлено, что АФА (анти-β2GP-1) антитела связываются с мембранами клеток цитотрофобласта, уменьшая их инвазивную способность и формируя иммунные комплексы, активирующие свертывающую систему крови [61]. Показано, что связывание АФА с β2GP-1 и фосфатидилсерином снижает синтез и секрецию хорионического гонадотропина трофобластными клетками, что негативно влияет на инвазивный потенциал клеток и плацентацию [25, 65]. Показано увеличение экспрессии ТФ и молекул адгезии клетками эндотелия в присутствии анти-β2GP-1-антител, выделенных из крови больных с АФС, что свидетельствует о прокоагуляционном статусе, устанавливающемся под действием этих антител. Клиническими проявлениями АФС являются тромбозы и инфаркты плаценты, васкулопатии спиральных артерий, наблюдаемые при потерях беременности, преждевременных родах, плацентарной недостаточности и гестационной гипертензии [58]. Наличие АФА у пациенток с преэклампсией и HELLP-синдромом приводит к более ранней манифестации клинических симптомов по сравнению с серонегативными по АФА пациентками [66]. Описан механизм отторжения плода с участием АФА, основанный на активации АФА-индуцированного коагуляционного каскада с экспрессией нейтрофилами ТФ [67], «кислородного взрыва» с повреждением децидуальной ткани и гибелью плода [68]. Поскольку воспаление, вызванное аллоиммунным ответом, также стимулирует экспрессию ТФ, то описанный механизм может сопровождать и реакции отторжения трансплантата [69, 70].

Антиэндотелиальные антитела

У пациентов с АФС часто выявляются также антитела к эндотелиальным клеткам – антиэндотелиальные антитела (АЭАТ) – гетерогенная группа циркулирующих антител, выявляемая при васкулитах, различных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях [71, 72]. Как предполагается, АЭАТ, подобно АФА, взаимодействуют с комплексом антигенных мишеней на эндотелиоцитах, причем взаимодействие осуществляется как непосредственно с антигеном – классическим способом, так и с фосфолипид-белковым комплексом. Антигены – мишени для АЭАТ на эндотелиоцитах до конца не охарактеризованы, однако показано взаимодействие АЭАТ с β2GP-1, молекулами ДНК, гистонами, комплексами ДНК-гистон и тромбоцитарным фактором-4 [73, 74] .

Показано, что АЭАТ могут являться причиной гиперострого отторжения и немедленной потери органа после трансплантации почки [75, 76]. Их присутствие в циркуляции связывается с плохим прогнозом у пациентов с трансплантацией солидных органов, поэтому рекомендуется проводить мониторинг титра АЭАТ постоянно [77]. Отмечается также, что более значимый вклад в дисфункцию трансплантата вносит синтез АЭАТ de novo, чем предсуществующие АЭАТ [78.]

В исследовании T. Yamamoto и соавт. (1998) показано, что АЭАТ обнаруживаются чаще в случае преэклампсии тяжелой степени (29,7%) по сравнению с умеренной (20%). Установлена взаимосвязь уровня АЭАТ с тяжелой протеинурией (более чем 200 мг/мл), причем уровень АЭАТ в меньшей степени зависит от гипертензии и от задержки внутриутробного развития плода. Показан цитотоксический эффект на культивируемые эндотелиальные клетки сыворотки, содержащей АЭАТ, пациенток с преэклампсией [79]. Анализ сывороток пациенток после самопроизвольного аборта показал, что 24% пациенток были серопозитивны по АЭАТ, а также что инкубация эндотелиальных клеток пупочного канатика с этими сыворотками ведет к изменению фенотипа эндотелиоцитов на прокаогулянтный, что предполагает участие АЭАТ в активации системы гемостаза и фибринолиза [80].

Взаимодействие АЭАТ с антигенами-мишенями на эндотелиоцитах возможно несколькими способами – посредством реакции прямой или комплемент-зависимой клеточной цитотоксичности, либо связыванием Fab-фрагментов антител, что может инициировать функциональные изменения эндотелиальных клеток, которые ведут к эндотелиальной дисфункции и экспрессии прокоагулянтных и тканевых факторов [81]. Есть доказательства, что АЭАТ могут вызывать гибель эндотелиальных клеток по механизму апоптоза через Fas/Fas-лиганд путь: при воздействии инактивированной сыворотки на эндотелий отмечается возрастание экспрессии CD95(Fas), апоптоз эндотелиоцитов ингибируется антителами против Fas-лиганда [82]. Апоптоз инициируется как при непосредственном воздействии АЭАТ, так и совместно с естественными киллерами (ЕК) – антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность через Fas-путь. Клетки, вступившие в цикл апоптоза, влияют на формирование прокоагулянтного эндотелиального фенотипа. Ядерные и цитоплазменные маркеры апоптоза могут выступать в качестве антигенов-мишеней для АЭАТ на клетках эндотелия. Этот механизм описан в основном при системном склерозе, а также при АФС-синдроме, который является одним из возможных этиологических факторов отторжения плода при невынашивании беременности.

Заключение

Гуморальный ответ в аллогенных системах имеет две составляющие: специфическую, опосредованную антителами против молекул HLA и против антигенов групп крови, а также условно неспецифическую, представленную аутоантителами. Отторжение, несомненно, является комплексным процессом, включающим множество факторов. В настоящее время роль антител в развитии клинической картины отторжения можно определить следующим образом: антитела могут выступать в качестве триггера, а в некоторых случаях как ключевой фактор в инициации и развитии каскада реакций, сопровождающих отторжение. Причем если в классических аллогенных системах основное повреждающее действие оказывают специфические антитела, то в полуаллогенной системе однозначного мнения по поводу специфического иммунопатологического воздействия антител не высказывается. С другой стороны, неспецифический аутоиммунный ответ, инициируемый при аллосенсибилизации, является одной из причин отторжения как при беременности, так и в трансплантологии. Таким образом, исходя из классических представлений об иммунитете в аллогенных системах, гуморальное отторжение можно считать одним из патогенетических факторов при отклонениях от физиологического течения беременности.

Благодарность

Авторы выражают глубокую признательность и благодарность сотрудникам лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России д.м.н., профессору Л.В. Ванько и д.б.н. М.А. Николаевой за помощь в подготовке данной рукописи.

Список литературы

  1. Carter A.M. Comparative studies of placentation and immunology in non-human primates suggest a scenario for the evolution of deep throphoblast invasion and an rxplanation for human pregnancy disorders. Reproduction. 2011;141(4): 391–6.
  2. Guleria I., Sayegh M.H. Maternal acceptance of the fetus: true human tolerance. J. Immunol. 2007; 178(4): 3345–51.
  3. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. An immunological insight into the origins of pre-eclampsia. Hum. Reprod. Update. 2010; 16(5): 510–24.
  4. Ercilla M.G., Martorell J. Immunological study of the donor-recipient pair. Nefrologia. 2010; 30(Suppl.2): S60–70.
  5. Uchida J., Machida Y., Iwai T., Naquanuma T., Kitamoto K., Iquchi T. et al. Desensitization protocol in highly HLA-sensitized and ABO-incompatible high titre kidney transplantation. Transplant. Proc. 2010; 42(10): 3998–4002.
  6. Samsami Dehaghani A., Doroudchi M., Kalantari T., Pezeshki A.M., Ghaderi A. Heterozygosity in CTLA-4 gene and severe preeclampsia. Int. J. Gynecol. Obstet. 2005; 88(1): 19–24.
  7. Lee J., Romero R., Dong Z., Xu Y., Qureshi F., Jacques S. et al. Unexplained fetal death has a biological signature of maternal anti-fetal rejection: chronic chorioamnionitis and alloimmune anti-human leucocyte antigen antibodies. Histopathology. 2011; 59(5): 928–38.
  8. Wilczynski J.R. Immunological analogy between allograft rejection, recurrent abortion and pre-eclampsia. Hum. Immunol. 2006; 67(7): 492–511.
  9. Rossini A.A., Greiner D.L., Mordes J.P. Induction of immunologic tolerance for transplantation. Physiol. Rev. 1999; 79(1): 99–110.
  10. Sumitran-Holgersson S. HLA-specific alloantibodies and renal graft outcome. Nephrol. Dial.Transplant. 2001; 16(5): 897–904.
  11. Lietz K., John R., Burke E., Schuster M., Roqers T.B., Suciu-Foca N. et al. Immunoglobulin M-to-Immunoglobulin G anti-human leukocyte antigen class ІІ antibody switching in cardiac transplant recipients is associated with an increased risk of cellular rejection and coronary artery disease culprit. Circulation. 2005; 112(6): 2468–76.
  12. Tinckam K.J., Chandraker A. Mechanisms and role of HLA and non-HLA alloantibodies. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1(3): 404–14.
  13. Bohmig G.A., Exner M., Habicht A., Schillinger M., Lang U., Kletzmayr J. et al. Capillary C4d deposition in kidney allografts: a specific marker of alloantibody-dependent graft injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13(4): 1091–9.
  14. Colvin R.B. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(4): 1046–56.
  15. Bartel G., Walch K., Wahrmann M., Plis S., Kussel L., Polteranes S. et al. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with unexplained recurrent miscarriage. Hum. Immunol. 2011; 72(2): 187–92.
  16. Lee J., Romero R., Xu Y., Kim J.S., Topping V., Yoo W. et al. A signature of maternal anti-fetal rejection in spontaneous preterm birth: chronic chorioamnionitis, anti-human leukocyte antigen antibodies, and C4d. PLoS One. 2011; 6(2): e16806.
  17. Regan L., Braude P.R., Hill D.P. A prospective study of the incidence, time of appearance of anti-paternal lymphocytotoxic antibodies in human pregnancy. Hum. Reprod. 1991; 6(2): 294–8.
  18. Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R., Haasnoot G.W., Goulmy E., Christiansen O.B. et al. The presence of HLA-antibodies in recurrent miscarriage patients is associated with a reduced chance of a live birth. J. Reprod. Immunol. 2010; 87(1-2): 67–73.
  19. Lee J., Romero R., Xu Y., Kim J.S., Park J.Y., Kusanovic J.P. et al. Maternal HLA panel-reactive antibodies in early gestation positively correlate with chronic chorioamnionitis: evidence in support of the chronic nature of maternal anti-fetal rejection. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 66(6): 510–26.
  20. Kim M.J., Romero R., Kim C.J., Tarca A.L., Chhauy S., LaJeunesse C. et al. Villitis of unknown etiology is associated with a distinct pattern of chemokine up-regulation in the feto-marernal and placental compartments: implications for conjoint maternal allograft rejection and maternal anti-fetal craft-versus-host disease. J. Immunol. 2009; 182(6): 3919–27.
  21. Kim J.S., Romero R., Kim M.R., Kim Y.M., Friel L., Espinosa J., Kim C.J. Involvement of Hofbauer cells and maternal T cells in villitis of unknown aetiology. Histopathology.2008; 52(4): 457–64.
  22. Labarrere C.A., Faulk W.P. Maternal cells in chorionic villi from placentae of normal and abnormal human pregnancies. Am. J. Reprod.Immunol.1995;33(1): 54–9.
  23. Redline R.W., Patterson P. Villitis of unknown etiology is associated with major infiltration of fetal tissue by maternal inflammatory cells. Am. J. Pathol. 1993; 143(2): 473–79.
  24. Cohen F., Zuelzer W.W., Gustafson D.C., Evans M.M. Mechanisms of isoimmunization. I. The transplacental passage of fetal erythrocytes in homospecific pregnancies. Blood.1964; 23: 621–46.
  25. Sebring E.S., Polesky H.F. Fetomaternal hemorrhage: incidence, risk factors, time of occurrence, and clinical effects. Transfusion.1990; 30(4): 344–57.
  26. Holt S., Donaldson H., Hazlehurst G., Varghese Z., Contreras M., Kingdon E. et al. Acute transplant rejection induced by blood transfusion reaction to the Kidd blood group system. Nephrol. Dial.Transplant. 2004;19(9): 2403–6.
  27. Tasaki M., Nakajima T., Imai N., Nakagawa Y., Saito K., Takahashi K. et al. Detection of allogeneic blood group A and B enzyme activities in patients with ABO incompatible kidney transplantation. Glycobiology. 2010; 20(10): 1251–8.
  28. Warner P.R., Nester T.A. ABO-incompatible solid-organ transplantation culprit. Am. J. Clin. Pathol. 2006; 125(Suppl.): S87–94.
  29. Dahlseide A.L. Succcessful ABO incompatible organ transplantation. Univ. Alberta Health Sci. J. 2005; 2(1):17–20.
  30. Eastlund T. The histo-blood group ABO system and tissue transplantation.Transfusion.1998; 38(10): 975–88.
  31. Garratty G., Telen M.J., Petz L.D. Red cell antigens as functional molecules and obstacles to transfusion. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2002; 445–62.
  32. Spalter S.H., Kaveri S.V., Bonnin E., Mani J.C., Carltron J.P., Kazatchkine M.D. Normal human serum contains natural antibodies reactive with autologous ABO blood group antigens. Blood. 1999; 93(12): 4418–24.
  33. Готье С.В., Цирульникова О.М., Аммосов А.А., Лурье Ю.Э., Мойсюк Я.Г., Попцов В.Н. и др. Опыт АВО-несовместимых трансплантаций печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2011; 13(2): 21–8.
  34. Anstee D.J. The relationship between blood groups and disease. Blood. 2010; 115(23): 4635–43.
  35. Ghasemi N., Sheikhha M.H., Davar R., Soleimanian S. ABO bloods group incompatibility in recurrent abortion. Iran. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011; 29(1): 62–6.
  36. Saldanha S.G., Costa A.R. Genetic counseling in two cases of possible ABO incompatibility. Rev. Brasil. Genet. 1979; 2(3): 191–8.
  37. Lurie S., Ben-Aroya Z., Eldar S., Sadan O. Association of Lewis blood group phenotype with preterm premature rupture of membranes. J. Soc. Gynecol. Investig. 2003;10(5): 291–93.
  38. Hudson K.E., Lin E., Hendrickson J.E. Regulation of primary alloantibody response through antecedent exposure to a microbial T-cell epitope. Blood. 2010;115(19): 3989–96.
  39. Morales-Buenrostro L.E., Terasaki P.I., Marino-Vazquez L.A., Lee J.H., El-Awar N., Alberu J. “Natural” human leukocyte antigen antibodies found in nonalloimmunized healthy males. Transplantation. 2008; 86(8): 1111–15.
  40. Pozsonyi E., Gyorgy B., Berki T., Banlaki Z., Buzas E., Rajczy K. et al. HLA-association of serum levels of natural antibodies. Mol. Immunol. 2009; 46(7): 1416–23.
  41. Xia Y., Kellems R.E. Is preeclampsia an autoimmune disease? Clin. Immunol. 2009; 133(1): 1–12.
  42. Dragun D. Agonistic antibody-triggered stimulation of angiotensin ІІ type 1 receptor and renal allograft vascular pathology. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(7): 1819–22.
  43. Xia Y., Ramin S.M., Kellems R.E. Potential roles of angiotensin receptor-activating autoantibody in the pathophysiology of preeclampsia. Hypertension. 2007; 50(2): 269–75.
  44. Dechend R., Gratze P., Wallukat G.,Shagdarsuren E., Plehm R., Bräsen J.H. et al. Agonistic autoantibodies to the AT1 receptor in a transgenic rat model of preeclampsia. Hypertension. 2005; 45(4): 742–46.
  45. LaMarca B., Parrish M., Fournier L., Murphy S.R., Roberts L., Glover P. et al. Hypertension in response to autoantibodies to the angiotensin ІІ type 1 receptor (AT1-AA) in pregnant rats. Hypertension. 2009; 54(4): 905–9.
  46. 46. Walther T., Wallukat G., Jank A., Bartel S., Schultheiss H.P., Faber R. et al. Angiotensin ІІ type 1 receptor agonistic antibodies reflect fundamental alterations in the uteroplacental vasculature. Hypertension. 2005; 46(6): 1275–79.
  47. Hubel C.A., Wallukat G., Wolf M., Herse F., Rajakumar A., Roberts J.M. et al. Agonistic angiotensin II type 1 receptor autoantibodies in postpartum women with a history of preeclampsia. Hypertension. 2007;49(3): 612–17.
  48. Xia Y., Zhou C.C., Ramin S.M., Kellems R.E. Angiotensin receptors, autoimmunity, andpreeclampsia. J. Immunol.2007; 179(6): 3391–95.
  49. Fitzgerald B., Shannon P., Kingdom J., Keating S. Rounded intraplacental haematomas due to decidual vasculopathy have a distinctive morphology. J. Clin. Pathol. 2011; 64(8): 729–32.
  50. Wehner J., Morrell C.N., Reynolds T., Rodriguez E.R., Baldwin W.M. 3rd. Antibody and complement in transplant vasculopathy. Circ. Res. 2007;100(2): 191–203.
  51. ЧернийВ.И., ЧуриловА.В., КабанькоТ.П.,БалацкоВ.С., АгафоновЮ.Н. Антифосфолипидный синдром. Этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика. Медицинские неотложные состояния. 2007; 10(3): 13–8.
  52. Keswani S.C., Chauhan N. Antiphospholipid syndrome. J. Roy. Soc. Med. 2002; 95(7): 336–41.
  53. Lim W., Growther M.A., Eikelboom J.W. Management of antiphospholipid antibody syndrome. JAMA. 2006; 295(9): 1050–57.
  54. Rand J.H. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Circ. Res. 2002; 90(1): 29–37.
  55. Аржанова О.Н., Шляхтенко Т.Н., Сельков С.А. Роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2002; 50(2): 18–23.
  56. Макацария А.Д., Шаховская Е.Н. Профилакика повторных репродуктивных потерь при антифосфолипидном синдроме. Врач. 2008;10: 89–91.
  57. Сухих Г.Т., Менжинская И.В., Ванько Л.В., Кирющенков П.А., Сидельникова В.М., Петрунин Д.Д. Антитела к фосфолипидам и β2-гликопротеину-I у беременных с плацентарной недостаточностью и задержкой внутриутробного развития плода. Проблемы беременности. 2004; 9: 37–40.
  58. Rai R. Obstetric management of antiphospholipid syndrome. J. Autoimmun. 2000; 15(2): 203–7.
  59. Cervera R. European forum on antiphospholipid antibodies: brief history report and governance document. Lupus. 2012; 21(7): 699–703.
  60. Devreese K., Hoylaerts M.F. Challenges in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Clin. Chem. 2010; 56(6): 930–40.
  61. Núñez-Álvarez C.A., Cabiedes J. Pathogenic mechanisms of the anti-phospholipid antibodies. Reumatol. Clin. 2011; 7(1): 72–6.
  62. Hughes G.R., Khamashta M.A. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62(12): 1127.
  63. Miret C., Cervera R., Reverter J.C., García-Carrasco M., Ramos M. Antiphospholipid syndrome without antiphospholipid antibodies at the time of the thrombotic event: transient “seronegative” antiphospholipid syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 1997; 15: 541–4.
  64. Ortona E., Capozzi A., Colasanti T., Conti F., Alessandri C., Longo A. et al. Vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of the antiphospholipid syndrome. Blood. 2010; 116(16): 2960–67.
  65. Castaneda Ospina S.A., Cardona Maya W.D., Bueno Sanchez J.C., Cadavid Jaramillo A.P. Pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome and alloimmunity: a case report. Sao Paulo Med. J. 2003; 121(6): 248–50.
  66. Thi Thuong D.L., Tieulie N., Costedoat N.,Andreu M.R., Wechsler B., Vauthier-Brouzes D. et al. The HELLP syndrome in the antiphospholipid syndrome: retrospective study of 16 cases in 15 women. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(2): 273–78.
  67. Ritis K., Doumas M., Mastellos D., Micheli A., Giaglis S., Magotti P. et al. A novel C5a receptor-tissue factor cross-talk in neutrophilis links innate immunity to coagulation pathways. J. Immunol. 2006;177(7): 4794–801.
  68. Redecha P., Tilley R., Tencati M., Salmon J.E., Kirchhofer D., Mackman N. et al. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody-induced fetal injury. Blood. 2007; 110(7): 2423–31.
  69. Bokarewa M.I., Morrissey J.H., Tarkowsky A. Tissue factor as a proinflammatory agent. Arthr. Res. 2002; 4(3): 190–5.
  70. Matsuyama M., Yoshimura R., Akioka K., Okamoto M., Ushigome H., Kadotani Y. et al. Tissue factor antisense oligonucleotides prevent renal ischemia-reperfusion injury. Transplantation. 2003; 76(5): 786–91.
  71. Praprotnik S., Blank M., Levy Y., Tavor S., Boffa M.C., Weksler B. et al. Anti-endothelial cell antibodies from patients with thrombotic thrombocytopenic purpura specifically activate small vessel endothelial cells. Int. Immunol. 2001;13(2): 203–10.
  72. Varela C., de Haro J., Bleda S., Esparza L., de Maturana I.L., Acin F. Anti-endothelial cell antibodies are associated with peripheral arterial disease and markers of endothelial dysfunction and inflammation. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2011; 13(5): 463–7.
  73. King A., Boocock C., Sharkey A.M., Gardner L., Beretta A., Siccardi A.G. et al. Evidence for the expression of HLA-C class I mRNA and protein by human first trimester trophoblast. J. Immunol. 1996; 156(6): 2068–76.
  74. Meroni P., Ronda N., Raschi E., Borghi M.O. Humoral autoimmunity against endothelium: theory or reality? Trends Immunol. 2005; 25(5): 275–81.
  75. Jordan S.C., Yap H.K., Sakai R.S., Alfonso P., Fitchman M. Hyperacute allograft rejection mediated by anti-vascular endothelial cell antibodies with a negative monocyte crossmatch. Transplantation.1988; 46(4): 585–87.
  76. Rose M.L. Role of MHC and non-MHC alloantibodies in graft rejection. Curr. Opin. Organ Transplant. 2004; 9:16–22.
  77. Sun Q., Liu Z., Chen J.,Chen H., Wen J., Cheng D. et al. Circulating anti-endothelial cell antibodies are associated with poor outcome in renal allograft recipients with acute rejection. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3(5): 1479–86.
  78. Sun Q., Cheng Z., Cheng D.,Chen J., Ji S., Wen J. et al. De novo development of circulating anti-endothelial cell antibodies rather than pre-existing antibodies is associated with post-transplant allograft rejection. Kidney Int. 2011; 79(6): 655–62.
  79. Yamamoto T., Geshi Y., Kuno S. Kase N.,Mori H. Anti-endothelial cell antibody in preeclampsia: clinical findings and serum cytotoxicity to endothelial cell. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 1998; 21(5): 191–7.
  80. Roussev R.G., Stern J.J., Kaider B.D. Anti-endothelial cell antibodies: another cause for pregnancy loss? Am. J. Reprod. Immunol. 1998; 39(2): 89–95.
  81. Savage C.O.S. Endothelial cell antibodies: pathogenetic or epiphenomenon? Nephrol. Dial. Transplant. 1994; 9(10): 1362–3.
  82. Sun Q., Liu Z., Chen J.,Chen H., Wen J., Cheng D. et al. Circulating anti-endothelial cell antibodies are associated with poor outcome in renal allograft recipients with acute rejection. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3(5): 1479–86

Об авторах / Для корреспонденции

Зиганшина Марина Михайловна, младший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: mmz@mail.ru
Павлович Станислав Владиславович, кандидат медицинских наук, доцент, ученый секретарь ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) -21-00 – телефон не полностью указан!. E-mail: st.pavlovich@mail.ru
Бовин Николай Владимирович, доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией химии углеводов ФГУ Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10. Телефон: 8 (495) 330 -71- 38. E-mail: professorbovin@yandex.ru
Сухих Геннадий Тихонович, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава РФ
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д .4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: gtsukhikh@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь