Гуморальное отторжение в генезе акушерской патологии

Термин «фетальный аллотрансплантат» отражает иммунологический статус фетальных тканей в материнском организме. Нарушение процессов формирования толерантности приводит к развитию патологии беременности, характеризующейся активацией клеточного и гуморального звеньев иммунной системы с развитием клинических проявлений отторжения разной степени выраженности. Высказываются идеи о параллелях между острым отторжением трансплантата и отторжением плода при самопроизвольном аборте, а также между хроническим отторжением и преэклампсией. На сегодняшний день клеточные механизмы отторжения аллогенного или полуаллогенного трансплантата являются более изученными, чем гуморальные. Однако показано, что все типы отторжения проходят с вовлечением антител различной природы. Целью данного обзора является анализ современных данных о роли гуморального отторжения в патогенезе патологии беременности.

Аллогенные антигены, наследуемые от отца, определяют статус плода как генетически и иммунологически чужеродного организму матери. Функция иммунной системы – поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава – направлена на элиминацию (отторжение) чужеродных молекул, а следовательно, и тканей, воспринимаемых в качестве потенциальной опасности, что особенно ярко проявляется при отторжении трансплантата. При беременности толерантность к аллоантигенам является эволюционным механизмом, обеспечивающим выживание вида, а отторжение является патологической реакцией. Подтверждение этому – факты, свидетельствующие о том, что классические антигены HLA в норме не экспрессируются клетками трофобласта, которые имеют контакт с аллогенными клетками матери [1–3]. Вопросы о том, насколько влияют на выживаемость плода различия по HLA-антигенам между родителями, а также как связаны обнаруживаемые в циркуляции анти-HLA-антитела с развитием осложнений при беременности, остаются дискуссионными в иммунологии репродукции, тогда как в трансплантологии подбор пары донор-реципиент основывается на совпадении по антигенам HLA и отсутствии предсуществующих антител [4, 5].

Существует точка зрения, что наиболее распространенные проявления нарушений физиологического течения беременности, к которым относятся привычное невынашивание, преэклампсия, угрожающий аборт и преждевременные роды, являются синдромами отторжения фетального трансплантата [6–8]. Представлено множество доказательств, свидетельствующих о наличии в этих случаях клеточно-опосредованных механизмов, аналогичных происходящим при отторжении в трансплантологии. Однако относительно роли гуморальных факторов имеющиеся данные противоречивы.

Инициацией гуморального отторжения является распознавание аллогенных молекул в качестве чужеродных. При этом возможно осуществление двух вариантов ответа: с привлечением предсуществующих антител и с синтезом антител de novo. Антитела способны воздействовать на антигенные мишени непосредственно, активируя сигнальные пути с образованием транскрипционных факторов, отвечающих за экспрессию генов, или косвенно с привлечением эффекторных механизмов врожденного иммунитета (фагоцитоз, комплемент, стимуляция цитотоксической активности NK-клеток).

Основные группы антител, участвующие в отторжении

Аллоантитела (гомологичные антитела) – антитела, направленные против антигенов индивидуумов одного биологического вида, не имеющие специфичности к собственным антигенам. Аллоантитела генерируются в результате аллоиммунизации, к которой можно причислить переливание крови, трансплантацию органов, беременность [9]; к аллоантителам относятся также некоторые предсуществующие иммуноглобулины, так называемые естественные антитела, о которых будет сказано ниже.

Аллоантитела к антигенам HLA

Антитела к высокополиморфным антигенам HLA І и ІІ класса составляют основу гуморального ответа и оказывают основное повреждающее действие на клетки и ткани организма при аллотрансплантации.

При аллотрансплантациях проявление гиперострого отторжения наблюдается у пациентов с предсуществующими антителами против HLA І класса донора сразу после трансплантации. Ткани от доноров, совместимых по HLA ІІ класса, не вызывают отторжения, обусловленного Т-клеточными реакциями. Но при совпадении донора и реципиента по антигенам HLA ІІ класса и различии по антигенам HLA І класса трансплантат вызывает специфический иммунный ответ, активируя эффекторные механизмы, инициированные представлением аутологичными молекулами HLA аллогенных молекул Т-клеткам. Реализуемый таким образом иммунный ответ осуществляется как с привлечением предсуществующих анти-HLA-антител, так и с синтезом антител de novo [10].

Переключение синтеза аллоантител к молекулам HLA ІІ с IgM на IgG-класс у реципиента связывается с возрастанием риска отторжения [11].

Прямое воздействие аллоантител на эндотелий имеет значение при хроническом отторжении. Эндотелиоциты приобретают активированный фенотип и пролиферируют в присутствии антител к HLA І класса в модели in vitro, чем можно объяснить причину пролиферации интимы артерий, характерной для хронического отторжения, в патогенезе которого преобладают гуморальные факторы. Отторжение происходит вследствие антителозависимого клеточного лизиса по контактному механизму, осуществляемому через взаимодействие макрофагов и естественных киллеров (ЕК), имеющих Fc-рецепторы (FcR), с клетками, нагруженными антителами к аллоантигенам [12]. Преобладающий механизм гуморального острого и гиперострого отторжения осуществляется с привлечением комплемента. Антителозависимая активация комплемента инициирует развитие эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, что ведет к увеличению экстравазации аллоиммунных иммунокомпетентных клеток и прогрессированию отторжения [10]. Отложение в капиллярах С4d компонента комплемента является маркером опосредованного антителами отторжения трансплантата [13, 14].

Описанные выше механизмы антителозависимой клеточной цитот...

Зиганшина М.М., Павлович С.В., Бовин Н.В., Сухих Г.Т.