ХОБЛ – какие факторы развития болезни остаются в тени?

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.8.16-23

12.10.2018
49

1) Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Россия; 2) Медицинское объединение «Новая больница», Екатеринбург, Россия

В статье, посвященной хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), рассматриваются альтернативные причины болезни, которые могут вносить определенный вклад в возникновение и развитие ХОБЛ наряду с уже признанными и доказанными факторами риска. Показано возможное влияние нутритивного статуса и метаболизма на формирование фенотипов ХОБЛ, о чем свидетельствуют результаты представленных исследований, хотя проблема недостаточно изучена.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – по-прежнему одна из ведущих причин смертности в мире [1]. Хотя за последние годы наблюдается небольшое снижение смертности от данного заболевания [2], в 2012 г. 6% от всех смертей в мире (более 3 млн) связано с ХОБЛ [1]. По данным 2010 г., заболевание находится на 2-м месте после ишемической болезни сердца по числу лет инвалидности среди населения США [3]. Результаты наблюдательного исследования показали, что за 20 лет смертность от ХОБЛ среди женщин в США увеличилась более чем в 2 раза [4], а расходы на лечение обострений ХОБЛ составляют от 50 до 75% затрат, связанных с заболеванием [5].

ХОБЛ, согласно определению ATS (American Thoracic Society) и ERS (European Respiratory Society), – это предотвратимое заболевание, которое характеризуется частично обратимым ограничением воздушного потока [6]. Обычно заболевание имеет прогрессирующее течение и обусловлено хроническим воспалением в малых дыхательных путях, деструкцией паренхимы легких с формированием эмфиземы, которая имеет разную выраженность и значительно варьируется у пациентов с ХОБЛ [1]. Курение – наиболее известный и изученный фактор развития болезни [7], но все больше научных фактов свидетельствуют о других значимых причинах, например о воздействии биоорганического топлива выхлопных газов или дефицит a1-антитрипсина. Для большинства пациентов ХОБЛ представляет собой легочный компонент хронической полиорганной патологии, которая чаще всего встречается в пожилом возрасте и связана с множеством факторов риска, таких как курение, загрязнение окружающей среды, возраст, снижение физической активности и диета [8].

Диагноз ХОБЛ впервые можно заподозрить, если пациент предъявляет жалобы на кашель с отделением мокроты, одышку или рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей [9] при наличии таких факторов риска, как воздействие табачного дыма, влияние поллютантов окружающей среды, профессиональных факторов. Тщательное изучение анамнеза позволяет убедиться, что симптомы вызваны именно ХОБЛ, а не другими заболеваниями, например хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Объективный осмотр дает возможность выявить респираторные и системные проявления болезни. На ранней стадии заболевания явных отклонений от нормы может не быть. При прогрессировании ХОБЛ выявляются ослабленное дыхание, удлинение выдоха, признаки гиперинфляции и потеря массы тела. Для выявления патологических изменений необходимо определять частоту дыхания (ЧД), сатурацию кислорода крови в покое и после нагрузки, рост, массу тела больного, индекс массы тела (ИМТ), обращать внимание на наличие цианоза, одышки по шкале mMRC (Modified Medical Research Council). Функциональное состояние пациента оценивается с использованием 6-минутного шагового теста (6-МШТ). Нагрузочные тесты помогают прогнозировать риск смертности для больных ХОБЛ [10]. При первичной постановке диагноза проводится рентгенография грудной клетки для исключения других заболеваний легких, которые могут вызывать похожие респираторные симптомы. Компьютерная томография (КТ) грудной клетки помогает определить уровень эмфиземы у пациента, толщину стенок бронхов и воздушные ловушки. Хотя в разных исследованиях эти данные интерпретируются по-разному [11, 12]. Дополнительным преимуществом КТ сканирования является возможность дифференцировать структурные изменения легких, вызывающие ограничение воздушного потока (например, эмфизема, бронхиолит, бронхоэктазы). КТ позволяет определить другие изменения, которые характеризуют фенотипы заболевания, и в конечном итоге выявить сопутствующую легочную (например, рак легкого, интерстициальное заболевание легких, легочную гипертензию) и внелегочную патологию (например, ХСН, кальцинацию коронарных артерий, заболевания средостения и плевры) [13]. При первичной постановке диагноза ХОБЛ необходимо провести спирометрию и подтвердить наличие частично обратимого ограничения воздушного потока, что отражается в снижении ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду)/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких)<0,7 [6].

Если рассматривать классическое описание фенотипов ХОБЛ («розовые пыхтельщики» и «синие отечники»), то статистический анализ [14, 15] показывает, что именно масса тела и состав тела являются основными чертами фенотипов (характеризуют различия фенотипов) и предикторами исходов заболевания независимо от степени снижения легочной функции. Совместная оценка состава тела и питания служит важным шагом к пониманию патофизиологии системного характера заболевания и влияния питания на течение заболевания. Если первоначально считалось, что потеря массы тела – это адаптивный механизм к снижению метаболизма у пациентов с терминальной стадией ХОБЛ, то в настоящее время непреднамеренная потеря массы тела расценивается как детерминанта снижения выживаемости [16]. Появляется все больше новых данных, согласно которым важное влияние на снижение мышечной выносливости имеет уменьшение мышечной массы и уровня метаболизма в мышечных клетках.

C.J. Murray et al. в 2013 г. опубликовали результаты оценки влияния различных факторов риска на течение основных ивалидизиующих заболеваний за 2010 г. по сравнению с 1990 г.

Значение многих факторов риска изменилось за 20 лет. В 1990 г. лидирующим фактором риска инвалидности была низкая масса тела в детстве, в 2010 г. этот фактор отодвинулся на 8-е место. Влияние домашних аэрополютантов на продолжительность инвалидности сместилось со 2-го на 3-е место, дефицит витамина А – с 17-го на 29-е. При этом более чем на 30% возросло значение других причин инвалидности. Сюда относятся ожирение (высокий ИМТ), высокий уровень глюкозы натощак, диета с высоким содержанием натрия, диета с низким содержанием цельнозерновых культур, воздействие свинца. Перечень лидирующих факторов риска инвалидности включает многие диетические компоненты, каждый из которых изучается отдельно. Если учитывать в совокупности влияние всех компонентов диеты и снижение физической активности как факторы риска продолжительности инвалидности, то это составляет 10,2% от всех факторов риска. Что касается курения, то этот фактор занимает твердые позиции и составляет 6,3%, поскольку число курящих уменьшается в развитых странах и растет в развивающихся [3]. Вышесказанное диктует необходимость определенной диетической поддержки пациентов с ХОБЛ в дополнение к физическим упражнениям, причем не только при тяжелых проявлениях заболевания, но и на ранних стадиях развития болезни. Последние исследования свидетельствуют, что остеопороз, висцеральное ожирение и низкое качество питания у больных ХОБЛ повышает риск прогрессирования заболевания, поэтому создание и использование диетических рекомендаций должны иметь место в реабилитационных программах для пациентов с ХОБЛ.

В клинической практике широко используется измерение массы тела и ИМТ, но ИМТ не учитывает жировую и тощую массу тела, плотность костной ткани, хотя это имеет большое значение для оценки прогноза заболевания и риска развития осложнений.

В исследованиях показано, что у пациентов с саркопенией, кахексией (индекс безжировой массы тела – БМТ<17кг/м2 у мужчин и <15 кг>5% за 6 месяцев, повышается риск смертности и нарушается физическая работоспособность, при этом у больных ХОБЛ с ожирением возникает риск кардиоваскулярных осложнений [17, 18].

Роль нутритивного статуса в системном воспалении

Известно, что дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами играет существенную роль в патогенезе ХОБЛ, а сигаретный дым содержит оксиданты, которые, способствуя образованию свободных радикалов кислорода, повреждают клеточные липиды, протеины и нуклеиновые кислоты [19]. Свободные радикалы участвуют в патогенезе ХОБЛ благодаря способности индуцировать оксидативную инактивацию антипротеиназ, повреждать ткань, разрушать нейтрофилы и запускать синтез медиаторов воспаления. Установлено, что 15–20% курящих болеют ХОБЛ и только различия в числе употребляемых сигарет не могут объяснить наблюдаемые международные различия в смертности от ХОБЛ [20]. В то время как индивидуальная восприимчивость у курильщиков почти наверняка имеет генетический компонент. Недавние исследования установили защитные эффекты некоторых пищевых антиоксидантных витаминов и сопутствующих факторов.

В 2015 г. китайские ученые провели мета-анализ эпидемиологических исследований, посвященных распространенности ХОБЛ, размещенный в электронных базах MEDLINE и EBSCO с января 1990 по июнь 2015 г.

В мета-анализе акцент был сделан на таких ключевых словах, как диета, диетический паттерн, диетические привычки, пищевой паттерн, ХОБЛ. Авторы проанализировали 427 исследований, из них 13 соответствовали критериям включения в мета-анализ, в которых содержались данные о взаимосвязи диетических паттернов питания и риска развития ХОБЛ. Показана связь между диетическими особенностями и риском развития ХОБЛ. Результаты анализа данных исследований свидетельствуют, что «здоровая» диета способна снижать риск развития ХОБЛ. «Здоровая» диета заключается в употреблении массы овощей, фруктов, диетических волокон, рыбы, а употребление копченого и красного мяса, десертов, очищенного зерна служит потенциальным риском развития ХОБЛ [21].

Связь между паттерном здоровой диеты и ХОБЛ представлена на рис. 1 и отражает результаты мета-анализа с использованием модели случайной статистической выборки. Получены достоверные данные о снижении риска ХОБЛ при высокой приверженности здоровой пище по сравнению с категорией лиц, употребляющих здоровую пищу в минимальном объеме.

Так называемая нездоровая (западная) диета характеризуется высоким потреблением всех видов красного и/или обработанного мяса, очищенного зерна, сладостей, десертов и картофеля фри. На рис. 2 показана связь между паттерном «нездоровой» (западной) диеты и риском ХОБЛ. Риск развития ХОБЛ выше у лиц с максимальным употреблением «нездоровой» пищи по сравнению с группой минимального использования «западной» диеты.

Полученные данные свидетельствуют, что диетический паттерн служит важным фактором профилактики развития ХОБЛ. Потенциальный защитный эффект овощей и фруктов, возможно, связан с высокой концентрацией антиоксидантов (например, витаминов С, Е и других каротиноидов), а также витамина А [22]. В других исследованиях авторы предполагают, что витамин Е не только защищает полиненасыщенные жирные кислоты в клеточных мембранах от оксидативного повреждения, но и представляет основную антиоксидантную защиту мембран от повреждения [23]. При детальной оценке показано, что большее употребление диетических волокон ассоциируется со снижением риска ХОБЛ [24].

Хотя механизм связи между содержанием продуктов питания и риском ХОБЛ неясен, значение пищевых волокон может быть связано с их противовоспалительным и антиоксидантным действием [25]. Более ранние исследования предполагали, что употребление диетических волокон снижает уровень С-реактивного белка [26]. Кроме того, диетические волокна могут модулировать воспаление путем замедления всасывания глюкозы, снижая окисление липидов или повышая продукцию противовоспалительных цитокинов, оказывая влияние на формирование кишечной флоры [27]. Более того, некоторые исследования показали, что пищевые волокна, особенно водорастворимые (получаемые преимущественно из фруктов и овощей), также могут замедлить абсорбцию крахмала, при этом снижая сахарную нагрузку и, следовательно, предотвращая гиперинсулинемию [28], которая в свою очередь повышает риск развития ХОБЛ [29]. «Нездоровая» западная диета способствует повышению риска развития ХОБЛ. Это заключение соответствует предыдущим данным, свидетельствующим, что употребление красного обработанного мяса связано с повышенным риском ХОБЛ [30]. Этому есть несколько возможных объяснений. Во-первых, копченое или жареное мясо часто содержит массу нитратов, нитритов и нитрозаминов. Нитриты образуют реактивные нитрогенные соединения, которые могут усиливать воспалительный процесс в дыхательных путях и легочной паренхиме, вызывая повреждение ДНК, ингибируя митохондриальное дыхание, вызывая выработку нитротирозина и NO-зависимого оксидативного стресса, прогрессирование повреждения легочной функции [31]. Во-вторых, некоторые продукты (такие, как определенные зерновые или десерты) имеют высокий гликемический индекс. Предыдущие исследования показали, что гипергликемия связана с нарушением легочной функции – основным критерием ХОБЛ [32]. Результаты исследований подчеркивают важность изменения диеты для первичной профилактики ХОБЛ. Сегодня быстро меняются привычки в питании во всем мире, хотя распространенность неинфекционных заболеваний, включая гипертоническую болезнь, сахарный диабет (болезни, которые связаны с диетой), быстро растет. Это диктует необходимость дальнейших исследований зависимости неинфекционных заболеваний от различных паттернов питания.

Фенотипы ХОБЛ и биомаркеры воспаления

В классификации G.F. Filley et al. 1968 г. пациенты с тяжелыми проявлениями ХОБЛ делятся на «розовых пыхтельщиков» (эмфизематозный фенотип) и «синюшных отечников» (бронхитический фенотип). В 2014 г. A.M. Schols et al. опубликовали статью в журнале ЕРО (Европейское респираторное общество), где данная классификация дополнена и расширена, в ней более конкретно характеризуются сопутствующая патология и системные проявления ХОБЛ [33]. Выделено 3 метаболических фенотипа ХОБЛ, отражающих влияние (эпи)генетических, легочных факторов и образа жизни на телосложение, а именно структуру мышечной, костной и жировой тканей пациента с ХОБЛ. Эти фенотипы предполагают оценку функциональных возможностей и кардиоваскулярного риска и дифференцированный подход к выбору персонализированной терапии, а также могут отражать влияние не только курения, но и иных факторов риска развития ХОБЛ. Фенотип с кахексией часто связан с эмфиземой, гиперинфляцией, потерей скелетной мышечной массы, изменением структуры мышц, остеопорозом и уменьшением жировой массы. Фенотип с ожирением связан с хроническим бронхитом, увеличением подкожного и висцерального жира, ригидностью артерий и повышением кардиоваскулярного риска. Фенотип с саркопенией и скрытым ожирением характеризуется уменьшением мышечной массы, изменением структуры мышечной ткани с функциональными нарушениями, увеличением жировой ткани, ригидностью сосудов и повышенным кардиоваскулярным риском [34].

В 2015 г. по результатам известного 3-летнего обсервационного исследования ECLIPSE (The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points) был сделан кластерный анализ с целью определения фенотипов ХОБЛ (2164 пациента с ХОБЛ, ОФВ1 <80% к должному значению). Деление на кластеры осуществлено с использованием таких показателей, как ОФВ1, ИМТ, уровень одышки, число лейкоцитов в периферической крови, уровень фибриногена.

В результате выделено пять подгрупп пациентов с ХОБЛ с различными клиническими проявлениями и прогнозом заболевания:

  • кластер A («среднетяжелые относительно стабильные») – больные с наилучшими показателями функции внешнего дыхания (среднее значение ОФВ1 – 55%) и наименьшим числом обострений за 3 года;
  • кластер B («функциональная эмфизема») – пациенты с промежуточными значениями ОФВ1, умеренной эмфиземой и низким уровнем биомаркеров. В этой группе наблюдалось наиболее выраженное прогрессирование эмфиземы, но наилучшая выживаемость по сравнению с другими подгруппами, кроме кластера А;
  • кластер С («системное воспаление с сопутствующей патологией») – пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, выраженным системным воспалением и худшим прогнозом по выживаемости среди всех фенотипов;
  • кластер D («эмфизема с частыми обострениями») – пациенты с низкими показателями функции внешнего дыхания (среднее значение ОФВ1 – 38%), выраженной эмфиземой и частыми обострениями;
  • кластер E («смешанный») – наиболее гетерогенная группа, самая большая по численности (n=1117 человек) [35].

ХОБЛ характеризуется как гетерогенное заболевание с различными проявлениями, которые включают системное воспаление, мышечную дисфункцию и кардиоваскулярные заболевания [36]. Основой для постановки диагноза ХОБЛ служат спирометрические показатели, в частности модифицированный индекс Тиффно менее 70% от должного значения и ОФВ1, который используется для определения степени тяжести ХОБЛ. Как обструктивные нарушения, так и другие проявления ХОБЛ являются результатом системного воспалительного процесса, поэтому особое значение имеет изучение биомаркеров, которые отражают патогенетические процессы, лежащие в основе формирования разных фенотипов ХОБЛ, и, возможно, ответ пациентов на терапию [37].

Для выявления значения различных продуктов обмена в развитии болезни необходимо изучать метаболом больных ХОБЛ. Метаболом представляет собой совокупность всех низкомолекулярных метаболитов с массой <1500 Da, являющихся конечным продуктом обмена веществ в клетке, ткани, органе или организме [38]. В 2012 г. опубликованы результаты изучения метаболома в рамках исследования ECLIPSE.

У пациентов с ХОБЛ и соответствующих им по полу, возрасту и статусу курения лиц контрольной группы (всего n=244) осуществлен анализ сыворотки крови с помощью протонного ядерно-магнитного резонанса (ПЯМР). Для подтверждения полученных результатов использована жидкая хроматография и тандемная масс-спектрометрия. Контрольная группа составила 66 человек, пациенты с ХОБЛ II стадии – 70 человек, III стадии – 64 и IV стадии – 44 человека.

Особое внимание направлено на определение изменений состава аминокислот в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ, причем исследовалась сыворотка только у бывших курильщиков, чтобы исключить влияние активного табакокурения на метаболом. Метаболические показатели пациентов с ХОБЛ сравнивались с данными курильщиков, бывших курильщиков и никогда не куривших здоровых лиц.

В отношении пациентов с ХОБЛ в данной группе кроме критериев диагноза ХОБЛ учитывалось наличие и отсутствие эмфиземы. Метаболический профиль всех пациентов с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой свидетельствовал о недостаточном поступлении с пищей определенных компонентов. Результаты исследования показали снижение уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и хиломикрон в сыворотке крови, повышенное использование кетонов как альтернативного источника энергии (3-гидроксибутират) и снижение ацетилированных гликопротеинов, которые являются продуктом белкового синтеза.

У всех больных ХОБЛ был повышен уровень сывороточного метилгистидина – аминокислоты, которая образуется при построении мышечного белка, это предполагает повышенную деградацию мышечного актина и миозина [39] даже у больных без клинических признаков кахексии. У больных ХОБЛ крайне тяжелой степени (IV стадии GOLD) значительно повышается деградация мышечных протеинов (3-метилгистидина) и утилизация аминокислот с разветвленными боковыми цепями BCAA (branched-chain amino acids) – альтернативного источника энергии для мышц и жировой ткани. Также у этих пациентов по сравнению с контрольной группой снижались уровни 3-гидроксибутирата, изобутирата, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). У больных эмфиземой выявлено нарушение синтеза креатинина и деградация глицина. У пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ), т.е. явлениями системного воспаления, также была повышена деградация мышечного протеина (3-метилгистидина) и утилизация BCAA (рис. 3).

Метаболиты, существенно отличающие всех больных ХОБЛ и больных III и IV стадий (GOLD) от контрольной группы, а также пациентов с эмфиземой и без эмфиземы, представлены в таблице.

Скелетная мускулатура непрерывно обеспечивается BCAA из сыворотки крови, тем самым происходит регуляция обмена протеинов и уровня глюкозы в организме. Она продуцирует 90% общего глутамина [39], который в свою очередь является источником для пролиферации иммунореактивных клеток [40] В период голодания мышечный протеолиз и переаминирование BCAA обеспечивают поступление молекул углерода для глюконеогенеза. У пациентов с кахексией повышен уровень глюконеогенеза, который не блокируется поступлением глюкозы [41]. В исследовании ECLIPSE получена корреляция между уровнем BCAA и ИМТ. Таким образом, изменение уровня BCAA может быть проявлением физиологического ответа на снижение массы тела.

Приблизительно 25% пациентов с ХОБЛ страдают кахексией, что ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [42]. Кахексия характеризуется снижением уровня BCAA в организме вследствие часто возникающей анорексии у больных ХОБЛ и недостаточного употребления белковой пищи, что сопровождается повышенным окислением BCAA и глюконеогенезом. Происходит деградация белка для повышения уровня BCAA в сыворотке, при этом образуются глюкогенные аминокислоты, которые участвуют в глюконеогенезе. В исследовании ECLIPSE метаболиты, которые имели сильную корреляцию с маркерами кахексии, также коррелировали с маркерами системного воспаления. В исследованиях показано, что при недостаточном употреблении пищи, при голодании повышается катаболизм белков с кратковременным повышением BCAA в сыворотке [43]. Через несколько недель уровень деградации мышечного белка снижается, а следовательно, снижается уровень BCAA в сыворотке, при этом повышается продукция кетоновых тел. Изучение метаболома больных ХОБЛ демонстрирует повышение уровня кетоновых тел и снижение BCAA, а у пациентов с эмфиземой также снижались уровни креатинина сыворотки, глицина, гуанидина ацетата и диметилглицина (рис. 4). По полученным данным высказывается предположение, будто у больных ХОБЛ снижается функциональная активность митохондрий скелетных мышц. Это соответствует результатам других исследований, которые свидетельствуют о том, что уже на ранних стадиях ХОБЛ нарушается цепь переноса электронов в митохондриях скелетных мышц и происходит избыточное образование активных форм кислорода [44].

Заключение

Таким образом, в исследовании показано, что изучение метаболома у пациентов с ХОБЛ дает дополнительную информацию о фенотипах ХОБЛ, поскольку метаболические факторы влияют как на функцию легких, так и на системные проявления заболевания. Наиболее значимо для всех больных ХОБЛ активное использование белка в метаболических процессах, при этом у пациентов с эмфиземой и кахексией происходит повышенная деградация белковых структур мышечной ткани. Сниженный ИМТ у больных коррелирует с недостаточным питанием данных пациентов, при этом в митохондриях происходит нарушение окислительных процессов, что подтверждается корреляцией повышенного образования кетоновых тел и клинических параметров. Комбинации таких метаболитов, как BCAA, метилгистидин, фенилаланин, ацетилированный гликопротеин, 3-гидроксипируват и т.д., в дальнейшем могут дать возможность стратифицировать больных ХОБЛ по уровню белкового обмена, функционального состояния митохондрий и статусу питания [44].

Список литературы

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop repot Updated 2017. www. goldcopd.com

2. Lopez-Campos J.L., Ruiz-Ramos M., Soriano J.B. Mortality trends in chronic obstructive pulmonary disease in Europe, 1994–2010: a joinpoint regression analysis. Lance. Respir. Med. 2014;2:54–62. DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70232-7

3. Murray C.J., Lopez A.D. Measuring the global burden of disease. N. Engl. J. Med. 2013;369:448–57. DOI: 10.1056/NEJMra1201534.

4. Thun M.J., Carter B.D., Feskanich D., et al. 50-year trends in smoking-related mortality in the United States. N. Engl. J. Med. 2013;368:351–64. Doi: 10.1056/NEJMsa1211127.

5. Guarascio A.J., Ray S.M., Finch C.K., Self T.H. The clinical and economiс burden of chronic obstructive pulmonary disease in the USA. Clinicoecon. Outcomes Res. 2013;5:235–45. Doi: 10.2147/CEOR.S34321.

6. Celli B.R., MacNee W., Agusti A., et al.; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur. Respir. J. 2004;23:932–46.

7. Rostron B.L., Chang C.M., Pechacek T.F. Estimation of cigarette smokingattributable morbidity in the United States. JAMA Intern. Med. 2014;174:1922–28. Doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5219.

8. Barnett K., Mercer S.W., Norbury M., et al. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380:37–43. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)60240-2.

9. Roche N., Gaillat J., Garre M., et al. Acute respiratory illness as a trigger for detecting chronic bronchitis in adults at risk of COPD: a primary care survey. Prim. Care Respir. J. 2010;19:371–77.

10. Cote C.G., Casanova C., Mar´ın J.M., et al. Validation and comparison of reference equations for the 6-min walk distance test. Eur. Respir. J. 2008;31:571–78. Doi: 10.1183/09031936.00104507.

11. Oga T., Nishimura K., Tsukino M., et al. Analysis of the factors related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease: role of exercise capacity and health status. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;167:544–49.

12. Coxson H.O., Lam S. Quantitative assessment of the airway wall using computed tomography and optical coherence tomography. Proc. Am. Thorac. Soc. 2009;6:439–43. Doi: 10.1513/pats.200904-015AW.

13. Coxson H.O., Leipsic J., Parraga G., Sin D.D. Using pulmonary imaging to move COPD beyond FEV1. Am .J. Respir. Crit. Care Med. 2014;190:135–44. Doi: 10.1164/rccm.201402-0256PP.

14. Vanfleteren L.E., Spruit M.A., Groenen M., et al. Clusters of comorbidities based on validated objective measurements and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013;187:728–35. Doi: 10.1164/rccm.201209-1665OC.

15. Burgel P.R., Paillasseur J.L., Peene B., et al. Two distinct chronic obstructive pulmonary disease (COPD) phenotypes are associated with high risk of mortality. PLoS. One. 2012;7:e51048. Doi: 10.1371/journal.pone.0051048.

16. Muscaritoli M., Anker S.D., Argiles J., et al. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) ‘‘cachexia-anorexia in chronic wasting diseases’’ and ‘‘nutrition in geriatrics’’. Clin. Nutr. 2010;29:154–59. Doi: 10.1016/j.clnu.2009. 12.004.

17. Berrington de Gonzalez A., Hartge P., Cerhan J.R., et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N. Engl. J. Med. 2010;363:2211–19. Doi: 10.1056/NEJMoa1000367.

18. Whitlock G., Lewington S., Sherliker P., et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373:1083–96. Doi: 10.1016/S0140-6736(09)60318-4.

19. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R., et al. Markers of exacerbation severity in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2006;7:74. Doi: 10.1186/1465-9921-7-74.

20. Barnes P.J., Chowdhury B., Kharitonov S.A., et al. Pulmonary biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006;174:6–14. Doi: 10.1164/rccm.200510-1659PP.

21. Di Stefano A., Capelli A., Lusuardi M., et al. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998;158:1277–85. Doi: 10.1164/ajrccm.158.4.9802078.

22. Gamble E., Grootendorst D.C., Brightling C.E., et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;168:976–82. Doi: 10.1164/rccm.200212-1490OC.

23. Hattotuwa K., Gamble E.A., O’Shaughnessy T., et al. Safety of bronchoscopy, biopsy, and BAL in research patients with COPD. Chest. 2002;122:1909–12.

24. Culpitt S.V., Rogers D.F., Shah P., et al. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;167:24–31. Doi: 10.1164/rccm.200204-298OC.

25. Pesci A., Balbi B., Majori M., et al. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 1998;12:380–86. Doi: 10.1183/09031936.98.12020380.

26. Ekberg-Jansson A., Andersson B., Bake B., et al. Neutrophil-associated activation markers in healthy smokers relates to a fall in DL,CO and to emphysematous changes on high resolution CT. Respir. Med. 2001;95:363–73.

27. Tsoumakidou M., Tzanakis N., Siafakas N.M. Induced sputum in the investigation of airway inflammation of COPD. Respir. Med. 2003;97:863–71.

28. Taube C., Holz O., Mucke M., Jorres R.A., Magnussen H. Airway response to inhaled hypertonic saline in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit .Care Med. 2001;164:1810–15. Doi: 10.1164/ajrccm.164.10.2104024.

29. Kelly M.M., Keatings V., Leigh R., et al. Analysis of fluid-phase mediators. Eur. Respir. J. 2002;20(Suppl. 37):24–39. Doi: 10.1183/09031936.02.00002402.

30. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Biomarkers of some pulmonary diseases in exhaled breath. Biomarkers. 2002;7:1–32. Doi: 10.1080/13547500110104233.

31. ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005;171:912–30. Doi: 10.1164/rccm.200406-710ST.

32. Bhowmik A., Seemungal T.A., Donaldson G.C., Wedzicha J.A. Effects of exacerbations and seasonality on exhaled nitric oxide in COPD. Eur. Respir. J. 2005;26:1009–15. Doi: 10.1183/09031936.05.00047305.

33. Paredi P., Kharitonov S.A., Leak D., et al. Exhaled ethane, a marker of lipid peroxidation, is elevated in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000;162:369–73.

34. Montuschi P., Barnes P.J. Analysis of exhaled breath condensate for monitoring airway inflammation. Trends Pharmacol. Sci. 2002;23:232–37.

35. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004;59:574–80. Doi: 10.1136/thx.2003.019588.

36. Fanjul-Fernandez M., Folgueras A.R., Cabrera S., et al. Matrixmetalloproteinases: evolution, gene regulation and functional analysis in mouse models. Biochim. Biophys. Acta. 2010;1803:3–19. Doi: 10.1016/j.bbamcr.2009.07.004.

37. Klein T., Bischoff R. Physiology and pathophysiology of matrixmetalloproteases. Amino Acids. 2011;41:271–90. Doi: 10.1007/s00726-010-0689-x.

38. Rodriguez D., Morrison C.J., Overall C.M. Matrix metalloproteinases:what do they not do? New substrates and biological roles identified by murine models and proteomics. Biochim. Biophys. Acta. 2010;1803:39–54.

39. Vanlaere I., Libert C. Matrix metalloproteinases as drug targets ininfections caused by gram-negative bacteria and in septic shock. Clin. Microbiol. Rev. 2009;22:224–39. Doi: 10.1128/CMR.00047-08.

40. Oikonomidi S., Kostikas K., Tsilioni I., et al. Matrix metalloproteinases in respiratory diseases: from pathogenesis to potential clinical implications. Curr. Med. Chem. 2009;16:1214–28.

41. Baraldo S., Bazzan E., Zanin M.E., et al. Matrix metalloproteinase-2 protein in lung periphery is related to COPD progression. Chest. 2007;132:1733–40. Doi: 10.1378/chest.06-2819.

42. Lim S., Roche N., Oliver B.G., et al. Balance of matrix metalloprotease-9 and tissue inhibitor of metalloprotease-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers. Regulation by interleukin-10. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000;162:1355–60.

43. Churg A., Dai J., Zay K., et al. Alpha-1-antitrypsin and a broad spectrum metalloprotease inhibitor, RS113456, have similar acute anti-inflammatory effects. Lab. Invest. 2001;81:1119–31. Doi:10.1038/labinvest.3780324.

44. Wagner P.D. Possible mechanisms underlying the development of cachexia in COPD. Eur. Respir. J. 2008;31:492–501. Doi: 10.1183/09031936. 00074807.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.И. Баранова – к.м.н., ассистент кафедры фтизиатрии и пульмонологии, Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Россия; e-mail: baranovailona@gmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь