Фарматека №9/10 / 2023
Характеристика гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и его роль в развитии артериального тромбоза
Уральский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, Екатеринбург, Россия
Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) является основным физиологическим ингибитором фибринолитической системы in vivo. Результаты современных исследований не позволяют сформировать однозначное мнение о степени влияния уровня PAI-1 и его полиморфизма (4G/5G, 4G/4G) на частоту развития тромботических событий в артериальном русле. В связи с этим целью данного обзора является составление обобщающей характеристики свойств PAI-1, а также установление роли его полиморфизма в развитии тромбоза в зависимости от индивидуальных физиологических и этнических факторов, а также перспективных направлений в его дальнейшем изучении.
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания сердечно-сосудистой системы занимают первое место по распространенности в мире [1]. В большинстве развитых стран тромбозы глубоких вен и артерий вышли на одно из первых мест среди основных причин смертности населения. В России, по разным оценкам, от сердечно-сосудистых катастроф, напрямую связанных с тромбозами, погибают 1,5 тыс. человек на 100 тыс. населения [2].
С распространением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) наблюдается увеличение числа случаев тромбозов, приводящих к развитию осложнений или летальному исходу. Документально зарегистрировано, что вирус поражает практически все системы органов, выходя за рамки ожидаемых легочных проявлений респираторного вируса. Одной из уникальных особенностей инфекции COVID-19 является наличие венозных и артериальных тромбов в мелких и крупных сосудах, приводящих к тяжелым осложнениям, включающим инфаркт миокарда и инсульт [3]. Тромбы крупных сосудов присутствуют почти у половины пациентов, находящихся в критическом состоянии с COVID-19, а очаговые тромбоцитарные и фибриновые микротромбы описаны более чем в 80% случаев заболеваний [4]. Важно отметить, что тромбоэмболические осложнения наблюдаются независимо от проведения лекарственной терапии и могут возникать в отдаленной перспективе после перенесения заболевания, что позволяет предположить участие системы фибринолиза крови в развитии тромбозов [5].
Тромбообразование и тромболизис представляют собой сложные процессы, находящиеся в динамическом равновесии и регулируемые множеством факторов. Известно, что нарушение функционирования фибринолитической системы приводит к дисбалансу гемостаза, который принимает участие в патологическом тромбообразовании. Фибринолитическая система включает ряд ферментов, основным из которых является плазмин, содержащийся в плазме в форме неактивного профермента плазминогена. Превращение плазминогена в плазмин опосредуется двумя типами активаторов: активатором плазминогена тканевого типа (tPA) и активатором плазминогена урокиназного типов (uPA) [6, 7]. Активность обоих ферментов регулируется ингибиторами активатора плазминогена (PAI) как непосредственно, так и косвенно – активируемым тромбином ингибитором фибринолиза (TAFI) и α2-антиплазмином. Таким образом, ведущая роль в регуляции активности системы фибринолиза принадлежит PAI [8].
В настоящее время доказано существование трех основных типов PAI: PAI типа 1 (PAI-1), первоначально обнаруженного в эндотелиальных клетках, PAI типа 2 (PAI-2, известного как PAI плацентарного типа) и PAI типа 3 (PAI-3), идентичного ингибитору С-реактивного белка [9]. Среди ингибиторов – активаторов плазминогена PAI-1 является наиболее распространенным и важным ингибитором активности фибринолитической системы в организме человека.
С момента открытия PAI-1 и установления его основных функций проведены многочисленные исследования, направленные на изучение его патофизиологической роли в организме человека. Была обнаружена связь между PAI-1 и различными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, нарушения обмена веществ, фиброз тканей, воспаление, некоторые виды онкологических и нейродегенеративных заболеваний [10]. Было доказано, что PAI-1 играет ведущую роль в патогенезе и прогрессировании различных тромботических сосудистых событий, включая инсульт и инфаркты различных локализаций [11]. Помимо этого PAI-1 способен напрямую взаимодействовать с клетками сосудов и принимать участие в регуляции клеточной репликации и ангиогенеза [12]. PAI-1 также считается реагентом острой фазы, на который значительное влияние оказывают воспалительные цитокины: интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1, фактор некроза опухоли α (TNF-α), факторы роста (TGF-β), а также гормоны (инсулин, глюкокортикостероиды, адреналин и т.д.) [9, 13].
В последнее время исследователи уделяют особое внимание роли полиморфизма гена SERPINE1, кодирующего PAI-1, в развитии различных заболеваний, тромботических сосудистых событий, а также осложнений лекарственной терапии [14]. Перспективность исследований в данном направлении обусловлена признанием PAI-1 многообещающим маркером, способным стать биологическим параметром, который будет все чаще учитываться при оценке прогноза, мониторинге заболеваний и в качестве цели лечения ряда заболеваний.
В статье проанализированы общие свойства PAI-1 и его роль в развитии артериальных тромботических событий.
Проведен анализ научных публикаций, представленных в базах данных и web-ресурсах MEDLINE, PubMed, Google Scholar, Cyberleninka, электронной библиотеке eLibrary, охватывающих временной период с 1983 по 2022 г. Критериями включения в обзор стали статьи на русском и английском языках, результаты когортных и рандомизированных исследований, мета-анализов, систематические обзоры исследуемой проблемы, а также описания клинических случаев. Критериями исключения из выборки послужили исследования с отсутствием четко сформулированных выводов или наличием противоречивых результато...
