Хемопревентивный и противоопухолевый потенциал адеметионина при хронических заболеваниях печени

Аннотация. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) – первичная опухоль печени, происходящая из гепатоцитов, – характеризуется высокой агрессивностью и условно неблагоприятным прогнозом, что делает актуальной проблему ее хемопревенции. Несмотря на многочисленность средств, рассматриваемых в качестве хемопревентивных агентов, их применение в клинической практике ограничено малым объемом и несистематическим характером доказательств их эффективности и безопасности. В настоящей работе рассмотрены известные метаболические и эпигенетические механизмы действия адеметионина (S-аденозил-L-метионина), лежащие в основе его хемопревентивной и противоопухолевой активности в отношении ГЦР.

ВВЕДЕНИЕ

Гепатоцеллюлярный (печеночноклеточный) рак (ГЦР) – наиболее частая (порядка 85% случаев) первичная злокачественная опухоль печени, происходящая из гепатоцитов. Ежегодно ГЦР выявляется у более чем 900 тыс. человек во всем мире [1]: это 6-й по частоте встречаемости вид рака и 4-я по значимости причина онкологической смертности [2]. В России ГЦР встречается сравнительно редко, однако стандартизованная заболеваемость с 2010 по 2022 г. выросла на 36 и 57% среди мужчин и женщин соответственно [3], что отражает общемировую тенденцию [1].

ГЦР чаще всего (около 80% случаев) развивается на фоне цирроза печени или хронического воспаления любой этиологии: вирусных гепатитов В (ВГB) и С (ВГC), алкогольного и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), вследствие экзогенных токсических повреждений печени, а также при некоторых наследственных заболеваниях и нарушениях состояния иммунной системы [4]. Хотя стратификация случаев ГЦР по этиологии значительно варьируется между странами и континентами, преобладающими причинами в большинстве регионов являются ВГB и ВГC [2]. Тем не менее на фоне роста охвата вакцинацией против ВГB и доступности эффективных препаратов для лечения ВГC возрастает значимость НАСГ как этиологического фактора ГЦР. Так, в США ВГC по-прежнему остается ведущей этиологией ГЦР у мужчин, однако у женщин с 2017 г. 1-е место среди причин стабильно занимает НАСГ [5]. Ожидается, что именно НАСГ станет преобладающей причиной ГЦР в странах с высокими уровнями развития и доходов населения [2].

ГЦР характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом: средняя 5-летняя выживаемость при этой патологии не превышает 20% [6], а 5-летняя частота рецидивов даже после радикального хирургического лечения достигает 70% [7]. Ввиду сложности своевременной диагностики и успешного лечения ГЦР актуальна проблема его первичной и вторичной профилактики в популяциях пациентов высокого риска. Результаты трансляционных и клинических исследований позволили сформулировать различные стратегии общей и этиологически специ­фичной хемопревенции ГЦР, направленные на коррекцию хронического воспаления, метаболической дисфункции, оксидативного стресса и фиброза печени как доказанных факторов канцерогенеза [7]. Несмотря на многочисленность лекарственных средств и биодобавок, рассматриваемых в качестве хемопревентивных агентов, возможности их применения в рутинной клинической практике ограничены малым объемом и несистематическим характером доказательств их эффективности и безопасности [8].

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин, SAM) – эндогенная аминокислота, обладающая гепатопротекторным, детоксицирующим, антихолестатическим, умеренным холеретическим и антидепрессивным действием. Известные механизмы действия адеметионина включают прямое участие в биосинтетических реакциях, работе антиоксидантных систем и детоксификации желчных кислот и ксенобиотиков. Помимо этого, в последнее время все большее внимание уделяется роли адеметионина как прямого регулятора процессов апоптоза и аутофагии, что опосредует его собственный противоопухолевый эффект и синергизм со многими антинеопластическими агентами [9]. Оригинальный адеметионин в исследованиях демонстрировал эф­фективность при лечении гепатотоксичности, обусловленной химиотерапией [10].

В настоящем обзоре рассмотрены механизмы фармакологических эффектов адеметионина в контексте его потенциальной хемопревентивной и противоопухолевой активности при ГЦР.

БИОСИНТЕЗ SAM

В печени SAM синтезируется путем реакции между АТФ и метионином, катализируемой преимущественно изоформами I и III метионинаденозилтрансферазы (MAT). MAT-I/III экспрессируется в печени взрослого организма, считается маркером дифференцированного клеточного фенотипа и антионкогеном [11].

При тяжелых повреждениях и циррозе органа наблюдается снижение активности печеночной MAT-I/III на 50–60%, что объясняется как угнетением ее экспрессии (в том числе вследствие метилирования ДНК), так и посттрансляционной ковалентной инактивацией оксидом азота и гидроксильными радикалами. Менее выраженное, но значительное снижение активности MAT-I/III и, как следствие, уменьшение уровня SAM могут присутствовать и у пациентов с прецирротическими стадиями алкогольн...

В.А. Приходько, С.В. Оковитый