Фарматека №14 (109) / 2005
Химиопрофилактика колоректального рака: молекулярные механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов и нестероидных противовоспалительных препаратов
Колоректальный рак (КРР) занимает второе место по частоте среди опухолей желудочно-кишечного тракта, особенно велика его распространенность среди больных язвенным колитом. Приводятся данные многочисленных и экспериментальных исследований, свидетельствующих, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и аминосалицилаты, в первую очередь 5-аминосалициловая кислота, обладают антиканцерогенным действием в отношении опухолей кишечника. Показано, что аминосалицилаты и НПВП (как селективные, так и неселективные) обладают сходными механизмами действия в отношении опухолевого роста. В плане профилактики КРР препараты 5-аминосалициловой кислоты (сульфасалазин и месалазин) имеют преимущество перед НПВП с точки зрения безопасности. Наиболее перспективным препаратом для профилактики КРР представляется месалазин.
Введение
Колоректальный рак (КРР) занимает второе место среди опухолей желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), и его частота увеличивается с каждым годом. От КРР ежегодно в Европе и США умирают около 150 тыс. человек [11]. Клинические и эпидемиологические наблюдения, а также экспериментальные исследования привели к предположению о том, что ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут снижать риск развития КРР [19, 34, 46]. В последние 5 лет было показано, что сходным эффектом обладают препараты 5–аминосалициловой кислоты (5–АСК) – сульфасалазин и месалазин, являющиеся базисными средствами лечения язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) и профилактики их рецидива [21, 24, 44, 48, 55]. Предположение о возможной эффективности 5–АСК основано на том, что они близки по структуре молекулы и механизму действия к салицилатам (ацетилсалициловой кислоте) и другим НПВП.
В ретроспективных исследованиях было установлено достоверное снижение риска колоректальной аденокарциномы у больных ЯК при длительном приеме аминосалицилатов по сравнению с пациентами, не принимавшими эти препараты или использовавшими их нерегулярно [44].
В настоящем обзоре рассматриваются существующие на сегодняшний день доказательства антиканцерогенного действия препаратов 5–АСК – сульфасалазина и месалазина. Механизмы, посредством которых НПВП и аминосалицилаты оказывают антиканцерогенное действие, включают влияние на апоптоз и пролиферацию, ингибирование циклооксигеназного и липооксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, подавление ядерного фактора kВ (NFkВ) и митоген–активированных протеин–киназ (МАР–киназ), регуляцию экспрессии bcl–2 на эпителиальных клетках и блокаду окислительного стресса [5].
Экспериментальные исследования
Возможность антиканцерогенного действия НПВП впервые была обнаружена в 1980 г., когда было показано, что индометацин может уменьшать количество и размеры опухолей кишки у мышей [49]. Последующие наблюдения подтвердили этот эффект для салицилатов (ацетилсалициловая кислота) и аминосалицилатов (5–АСК) [9, 17].
Так, высокие дозы 5–АСК (милимолярные концентрации) подавляли опухолевый рост у мышей с дигидралазин–индуцированными новообразованиями, однако низкие дозы 5–АСК (микромолярные концентрации) продемонстрировали обратное действие [17, 30]. Механизмы такого разнонаправленного влияния 5–АСК пока не ясны.
В последние годы антиканцерогенный эффект некоторых НПВС (ацетилсалициловой кислоты, сулиндака и пироксикама) был показан у АРС–мутантных мышей (модель, аналогичная семейному аденоматозному полипозу) на разных уровнях: макроскопическом, микроскопическом и молекулярном [8, 10, 35]. Результаты экспериментов с использованием аминосалицилатов оказались противоречивыми. Так, в недавних исследованиях АРС–мутантных мышей 5–АСК не вызывал достоверного ингибирования опухолевого роста [51], тогда как другие соединения этой группы – балсалазид (двойная молекула 5–АСК) и 4–аминосалициловая кислота – неоспоримо оказывали этот эффект [42]. Поскольку и НПВС, и 5–АСК являются, прежде всего, противовоспалительными препаратами, то появилось предположение, согласно которому воспаление и канцерогенез могут быть синергичными процессами со сходными механизмами развития. На модели гидралазин–индуцированных опухолей у мышей было показано, что количество и размеры опухолей были больше при наличии воспаления слизистой оболочки, вызванного уксусной кислотой. Дальнейшие исследования должны прояснить взаимосвязь между опухолевым и воспалительным процессами и объяснить комбинированное действие НПВС и аминосалицилатов на них. В настоящее время бесспорным остается факт противоопухолевого действия высоких концентраций
5–АСК, однако необходимые терапевтические дозы ее препаратов и длительность их применения должны уточняться [5].
Механизмы злокачественного роста и влияние на них НПВП и аминосалицилатов
Злокачественный рост и накопление опухолевой массы рассматриваются в настоящее время как результат дисбаланса между процессами клеточной пролиферации и апоптоза. Нарушения, происходящие в онкогенезе на уровне генетического аппарата, приводят к активации биохимических процессов, ответственных за опухолевый рост. В развитии злокачественных опухолей рассматриваются два механизма: циклооксигеназозависимый и циклооксигеназонезависимый [5].
Циклооксигеназа (ЦОГ) – фермент, участвующий в метаболизме арахидоновой кислоты после ее высвобождения из клеточных мебран (см. рисунок). При действии ЦОГ на арахидоновую кислоту образуются простаноиды (простагландины, простациклины, тромбоксаны). Хорошо известно существование двух изоформ ЦОГ: ЦОГ–1, присутствующей во всех тканях, и ЦОГ–2, селективно и локально индуцируемой факторами роста, цитокинами и другими воспалительными медиаторами. Система ЦОГ и простаноиды в последние 20 лет активно изучались ...
!-->
;){kind=link}