Фарматека №1 (97) / 2005
Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение Урсофалька
Рассматриваются механизмы развития различных форм холестаза. Подчеркивается, что холестаз приводит к комплексу изменений в печени и желчевыводящих путях, грозящих серьезными нарушениями их функции, что требует применения современных антихолестатических средств, которые бы не только способствовали восстановлению пассажа и состава желчи, но также благотворно влияли на состояние гепатоцита и обладали антифибротическим эффектом. Высокоэффективными антихолестатическими средствами являются препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), в частности Урсофальк. Показаниями к применению Урсофалька в педиатрической практике являются желчнокаменная болезнь, муковисцидоз, неонатальный холестаз, синдром холестаза, обусловленный рядом врожденных или наследственных заболеваний печени и желчевыводящих протоков. Приводятся результаты собственных исследований авторов по использованию Урсофалька при муковисцидозе, неонатальном холестазе и синдроме Аладжиля. Физиологичность действия и, как следствие, минимальная частота побочных эффектов позволяют использовать препараты УДХК во всех возрастных группах. У детей первого года жизни целесообразно применять препарат Урсофальк в форме суспензии. Постулируется целесообразность сочетания препаратов УДХК с растительными гепатопротекторами.
Нарушения пассажа желчи от гепатоцита к двенадцатиперстной кишке могут быть обусловлены многочисленными причинами, врожденными и приобретенными, обратимыми и необратимыми. По уровню локализации патологического процесса выделяют внутри- и внепеченочный холестаз. Внепеченочный холестаз известен с древнейших времен, тогда как внутрипеченочный холестаз привлек внимание врачей только в середине XX столетия. Вплоть до 1960-х гг. нарушения пассажа желчи на всех уровнях связывались исключительно с механической обструкцией различного происхождения. Собственно, термин “холестаз” в современном его понимании был введен Popper and Schaffer только в 1970 г. для обозначения не только механических причин затруднения оттока желчи, но также в связи с нарушением секреции отдельных ее компонентов, в первую очередь гепатоцитом (“внутрипеченочный холестаз”).
Желчь представляет собой сложную коллоидную систему и примерно на 80 % состоит из воды, на 6 % – из неорганических и на 14 % – органических компонентов. При этом 60 % органических соединений желчи составляют желчные кислоты (ЖК): хенодеоксихолевая (35 %), холевая (35 %), деоксихолевая (25 %), урсодеоксихолевая (4 %), литохолевая (1 %). Желчные кислоты подразделяют на гидрофобные (липофильные) и гидрофильные. К первой группе относятся холевая, деоксихолевая и литохолевая, а ко второй – урсодеоксихолевая и хенодеоксихолевая. Гидрофобные ЖК оказывают важные пищеварительные эффекты (эмульгация жиров, стимуляция панкреатической липазы, образование мицелл с жирными кислотами и др.), стимулируют выход в желчь холестерина и фосфолипидов, снижают синтез альфа-интерферона гепатоцитами, а также обладают выраженным детергентным действием. Гидрофильные ЖК также обладают пищеварительными эффектами, но снижают кишечную абсорбцию холестерина, его синтез в гепатоците и поступление в желчь, уменьшают детергентное дейстиве гидрофобных ЖК, стимулируют выработку гепатоцитами альфа-интерферона. Оптимальное соотношение гидрофильных и гидрофобных ЖК обеспечивает нормальное течение процессов пищеварения, а также “здоровое” состояние печени и желчевыводящих путей.
Синтез ЖК из холестерина осуществляется в печени. Суточное их производство составляет всего 0,2–0,8 г при общем содержании в организме 3–5 г. Обеспечение потребностей организма в ЖК при столь малом синтезе осуществляется за счет их гепатоинтестинальной циркуляции: ЖК, поступившие в составе желчи в кишечник, всасываются в дистальных отделах тонкой кишки и возвращаются в гепатоцит.
Желчные кислоты поступают в гепатоцит через базолатеральную мембрану с помощью специализированных транспортных систем. Конъюгированные ЖК проникают в гепатоцит при участии Na-зависимого трансмембранного ко-транспортера (NTCP – Na-Taurocholate Cotransporting Protein), а неконъюгированные – преимущественно при участии транспортера органических анионов (OATP – Organic Anion Transport Protein). В гепатоците ЖК связываются с цитозольным связывающим белком и в течение 1–2 минут доставляются к апикальной мембране. В просвет желчного капилляра ЖК секретируются при участии АТФ-зависимого механизма, транспортера BSEP (Bile Salt Exporter Pump). Ряд транспортеров, объединенных в так называемую АТФ-зависимую “кассету” (ABC – ATP-Binding Cassette), обеспечивают активный транспорт других компонентов желчи. Некоторые компоненты поступают в желчь пассивно за счет осмотического давления, создаваемого ЖК в просвете желчного капилляра. Важно, что работа транспортеров регулируется по принципу отрицательной обратной связи, и при повышении концентрации ЖК в протоках их экскреция из гепатоцита замедляется или прекращается.
Причинами холестаза могут быть нарушения функции перечисленных выше транспортных систем гепатоцита (внутрипеченочный холестаз), а также механическое нарушение проходимости желчевыводящих путей (внепеченочный холестаз).
Основными причинами внепеченочного холестаза являются атрезия и другие аномалии желчевыводящих путей, холедохолитиаз, сдавление протоков, а также синдром “сгущения желчи”. Внутрипеченочный холестаз может наблюдаться при внутриутробной инфекции, сепсисе, эндокринных расстройствах (гипотиреоз), хромосомных нарушениях (трисомия 13, 17/18), лекарственной терапии, врожденных нарушениях метаболизма (галактоземия, муковисцидоз, недостаточность альфа1--антитрипсина) и некоторых семейных синдромах (синдром Аладжиля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз).
Холестаз оказывает повреждающее действие как на канальцевый эпителий, так и на гепатоцит. Накопление компонентов желчи внутри гепатоцита может быть связано с дефектом транспортера или с торможением его функции при внепеченочном холестазе по принципу отрицательной обратной связи. Компоненты желчи (гидрофобные ЖК, билирубин, холестерин) оказывают токсическое действие на гепатоцит, в частности на его митохондрии, прямо или опосредованно блокируя дыхательный цикл и окисление жирных кислот. Результатом является не только дальнейшее нарушение функции ...
!-->
