Иксабепилон в лечении рака молочной железы

Алгоритмы лечения местнораспространенного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) предусматривают последова- тельное применение химиотерапии, при необходимости назначение таргетной терапии. Эпотилон иксабепилон – стабилизатор микротрубочек, одобренный в качестве монотерапии и в комбинации с капецитабином для лечения мРМЖ у пациенток с доказан- ной устойчивостью к антрациклинам и таксанам. Химио- и гормональная терапия составляют основу лечения мРМЖ. Класс пре- паратов эпотилона отличается эффективностью и безопасностью среди пациенток с прогрессированием заболевания во время химиотерапии. В исследованиях III фазы иксабепилон увеличил выживаемость без прогрессирования и общую частоту ответов при контролируемом профиле токсичности. Недавние анализы субпопуляций в рамках больших объединенных наборов данных показали улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при применении иксабепилона пациентками с трижды негативным РМЖ и пациентками с рецидивом в течение 12 месяцев после предшествовавшего лечения. Дополнительные параметры исследования терапии иксабепилоном, обсуждаемые здесь, включают адъювантную терапию, еженедельные схемы дозирования и использование иксабепилона в новых комбинациях лечения. Как и в случае с другими стабилизаторами микро- трубочек, лечение иксабепилоном может приводить к периферической невропатии, но основанные на фактических данных стратегии лечения могут предотвращать эти симптомы. Снижение дозы, по-видимому, не оказывало влияния на эффективность иксабепилона в сочетании с капецитабином. Включение иксабепилона в индивидуальные планы лечения может увеличивать выживаемость без прогрессирования в популяции пациенток с неэффективной предыдущей терапией.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием, поражающим женщин в большинстве стран мира [1].

Выбор лечения для РМЖ IV стадии определяется экспрессией рецепторов в опухоли, включая рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и эпидермального фактора роста человека-2 (HER2) [2, 3]. Рекомендуемое лечение первой линии пациенток с гормон-рецептор-позитивным HER2негативным подтипом (ER+/Her2-) IV стадии включает ингибитор ароматазы в сочетании с ингибитором циклин-зависимой киназы (CDK4/6), овариальную супрессию в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы или фулвестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 [3, 4]. Пациентки с HER2-положительным РМЖ получают химиотерапию (таксаны) в сочетании с анти-HER2терапией (трастузумаб±пертузумаб). Добавление анти-HER агента к гормональной терапии может быть использовано в ситуациях, когда цитотоксическая химиотерапия не рекомендуется из-за химиорезистентности или проблем с толерантностью.

Резистентность к ингибиторам микротрубочек при РМЖ

Раковые клетки могут преодолевать вызванный лекарствами терапевтический стресс с помощью нескольких механизмов, включая помимо прочего: 1) экспрессию аденозинтрифосфат (АТФ)-связывающих транспортных белков семейства АВС, которые присваивают им фенотип множественной лекарственной устойчивости; 2) сниженную восприимчивость к апоптозу; 3) мутации в мишенях лекарственных средств; 4) изменения клеточного цикла; 5) изменения метаболизма лекарств [5]. Известно, что в семействе транспортеров ABC три эффлюксных насоса имеют индивидуальные профили связывания с перекрывающимися специфичностями [6]. P-гликопротеин (P-gp), также известный как MDR1, и белок множественной лекарственной устойчивости могут способствовать устойчивости к антрациклинам и таксанам, и эти белки встречаются при мРМЖ и раке яичников [7]. Устойчивость к таксанам также связана с мутациями β-тубулина, белка на растущем конце микротрубочек [6]. Эти механизмы могут развиваться гетерогенно в опухоли или метастазах, вызывая заболевание, которое по-разному реагирует на лечение [8]. Для капецитабина и аналогов нуклеозидов, которые нарушают репликацию ДНК, клиническая резистентность может отражать долю клеток в фазе S клеточного цикла в опухоли, что создает ограниченное терапевтическое окно [9]. Однако более высокие дозы этих препаратов или другие стратегии расширения терапевтического окна часто связаны с неприемлемой токсичностью [9].

Иксабепилон является агентом, стабилизирующим микротрубочки, который связывается непосредственно с субъединицами β-тубулина и подавляет их динамическую нестабильность, блокируя митотическую фазу цикла клеточного деления и вызывая гибель клеток [10]. Различия в молекулярной структуре между классами препаратов против микротрубочек создают разные фармакокинетические и фармакодинамические профили, которые влияют на эффективность лечения и его применение [6]. Хотя и таксаны, и эпотилоны являются стабилизаторами микротрубочек, они структурно не связаны и имеют разные способы связывания β-тубулина [11]. В доклинических исследованиях иксабепилон продемонстрировал активность в клеточных линиях, устойчивых к таксанам, несмотря на наличие белков – транспортеров ABC и мутации β-тубулина [12]. По сравнению с таксанами эпотилоны обладают более высоким сродством к β-тубулину и не являются субстратом P-gp, что позволяет иксабепилону сохранять активность в отношении опухолевых клеток, устойчивых к таксанам и/или антрациклинам за счет усиления экспрессии P-gp [5, 13]. Ранние данные о противоопухолевой активности в ряде моделей ксенотрансплантатов подтверждают исследования иксабепилона при РМЖ и раке яичников [13].

Иксабепилон является полусинтетическим аналогом эпотилона В с ингибирующей активностью в отношении микротрубочек, одобрен к использованию в комбинации с капецитабином для лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ после неэффективности терапии антрациклинами и таксанами. Иксабепилон также одобрен к использованию в качестве монотерапии лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ у пациенток после неэффективности антрациклинов, таксанов и капецитабина. Иксабепилон продемонстрировал свойства, которые позволяют ему избегать общих механизмов резистентности и может представлять препарат выбора для пациенток с рецидивирующим заболеванием. Режим дозирования иксабепилона каждые 3 недели может быть предпочтительнее для пациенток, которые хотят сократить посещения онкологического центра в периоды социального дистанцирования, как это было во время пандемии COVID-19, или у которых есть другие проблемы с логистикой [14].

Монотерапия иксабепилоном при мРМЖ

Эффективность и безопасность иксабепилона в дозе 40 мг/м2, вводимого внутривенно (в/в) каждые 3 недели, продемонстрированы в исследовании 081, фаза II, одиночном многоцентровом исследовании женщин с мРМЖ или местнораспространенным РМЖ с устойчивостью к антрациклинам, таксанам и капецитабину [15]. В этой группе участн...

Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазова Т.Ю., Комяхов А.В., Табагуа Т.Т., Казанцева М.Д., Жильцова Е.К., Ульрих Д.Г., Червяк М.В., Тергоева А.П., Клименко В.В., Семиглазов В.В.